投稿者: 大麻の話題は、政治、薬学、応用治療法、さらには植物分類学に至るまで、あらゆる影響力の領域で論争を巻き起こしています。大麻の種分化、あるいはその欠如に関する議論は 250 年以上にわたって渦巻いています。すべての大麻の種類は交配して繁殖力のある子孫を生み出す能力に優れているため、分類学的議論で明確な勝者が現れる可能性は低いです。これは、闇市場や発展途上にある合法市場を通じて入手可能な大麻の品種の多さによってさらに悪化しています。一般用語で「株」と呼ばれるこの用語は、細菌やウイルスに関しては許容されますが、植物科では許容されません。草丈や小葉の幅などの要因が大麻植物を別の植物から区別できないことを考えると、唯一の合理的な解決策は、生化学的/薬理学的特性によってそれらを特徴付けることです。したがって、大麻の種類を化学品種、または「ケモバール」と呼ぶのが最善です。現在の大麻商取引は、代替供給源、特に実験室生産のための酵母や複雑なシステムに関する研究を次々と行っているが、これらは単一の化合物が望ましい目標であることを前提としている。むしろ、「側近効果」による大麻の相乗効果の根拠は現在十分に強力であり、1つの分子が植物化学工場としての大麻自体の治療的潜在力、さらには産業的潜在力に匹敵する可能性は低いことを示唆しています。さらに、大麻ゲノムの驚くべき可塑性により、遺伝子組み換え技術の必要性がなくなります。
大麻の分類に関する以前のデータが検討され、ここで要約および補足されます。大麻は、ホップ、Humulus spp.を含むアサ科の雌雄異株（別々の個体に雄と雌の生殖器官を持つ）の一年生植物です。あるいは、大麻はクワ科、イラクサ科、またはケルト科にさえ割り当てられています。最近では、カンナバ科はセレティス、プテロセルティス、アファナンテ、チェタクメ、ジロニエラ、ロザネラ、トレマ、パラスポニアの 8 属を包含し、170 の奇妙な種から構成されており、この発見は遺伝子分析によって裏付けられています。大麻と草原の仲間種（イネ科、ヨモギ科、アカザ科）およびフムルス（ホップ）、および森林属（アルヌス、ヤナギ、ポプルス）との生態学的関連に関連する花粉化石サンプルに関する現在の研究では、大麻の起源は次のとおりであることが証明されました。少なくとも1,960万年前にチベット高原に存在し、少なくとも100万年前からヨーロッパに固有のものであり、人為的に持ち込まれたという通説を否定した。大麻自体の種の割り当てには大きな議論が含まれています。 「栽培された大麻」を意味するカンナビス・サティバは、リンネが著書「種プランタルム」（1753年）で植物二項式を体系化する211年前の1542年に命名されました。その後、ラマルク (1783) は、インド産のより小型の植物であるカンナビス インディカを別の種として示唆しました。この問題は、2 つの相反する哲学により、その後何世紀にもわたって未解決のままです。 1976 年、アーネスト スモールは単一種の概念を支持しました。
大麻の多型的（いくつかの変種を有する）治療法は、1974年から1980年にかけて、大麻、大麻インディカ、および大麻ルデラリスの分離を示唆する形態学的基準の支持者も得た。この計画は、体系的な化学分類法（確認可能な方法による生物[元は植物]の分類と同定）によって裏付けられたスキームである。生化学組成の違いと類似点）。世界中の157の大麻登録の主成分分析（PCA）は、分裂を示唆しました。東ヨーロッパのサンプルから得られた「サティバ」遺伝子プールは、ヨーロッパおよび中央アジアの狭葉の繊維および種子植物と関連付けられましたが、「インディカ」グループには、極東の種子および繊維植物と、ほとんどの地域の広葉を持つ「麻薬」植物が含まれていました。インド亜大陸からの野生の系統とともに、世界の残りの地域にも生息しています。中央アジアの道端サンプル（カンナビス・ルデラリス）は、3番目のグループに相当すると考えられていました。ガスクロマトグラフィー (GC) およびデンプンゲル電気泳動の研究でも、サティバとインディカの種分離が示唆されました。 69サンプルの農業学的要因は、大麻インディカに東部麻と「麻薬」植物が含まれていることを示唆しており、この部門は断片長多型（集団内での2つ以上の明らかに異なる形態または形態の発生、代替表現型とも呼ばれる）によって裏付けられています。種の）。より最近では、PCAは、推定上のサティバ種とインディカ種を区別する最も説得力のある化学分類学的マーカーとしてテルペノイド含有量を指摘しているようです。同様に、PCA は「麻薬」大麻を麻から分離すると考えられていました。 2017年の研究では、ジェノタイピングによる大麻の系統と大麻の「薬物」の区別が実証されました。
Giovanni Appendino 教授は、麻の系統のみに cis-Δ9-テトラヒドロカンナビノール (THC) 立体異性体が存在することを報告しました。しかし、THC含有量に対する法的規制を避けるためにヘンプと「麻薬」品種を交配する現在の傾向を考慮すると、これらの区別は無視される可能性があります。大麻種論争、大麻対インディカ対アフガニカは、2013年、2015年、2016年、2017年に主人公たちが熱烈な議論を展開し、衰えることなく続いてきた。この問題のあらゆる側にいたイーサン・ルッソ博士は、次のような選択をした。彼らは、不必要な気晴らしとして矛盾した分類学的議論を避け、むしろ大麻系統間の生化学的および薬理学的区別のみが関連することを強調しています。ジョン・M・マクパートランド氏は、最近の独創的な評論の中で、「大麻を『サティバ』と『インディカ』のどちらかに分類することは無駄な行為になっている」と同意した。遍在的な交配と交雑により、それらの区別は無意味になってしまいます。」さらに意味のない命名法に関する論争は、一般的な用語で大麻の「株」に関連しています。この名前は細菌やウイルスに適していますが、植物には適していません。特に大麻の場合は、化学品種の略称である「ケモヴァール」が最も適切な呼称です。
2011 年は大麻ゲノミクスにとって画期的な年でした。メディカル ゲノミクスとニンバス インフォマティクスが完全な 4 億塩基対のゲノム配列に関するオンライン レポートを発表し、間もなくドラフトゲノムとトランスクリプトームが追加されました。この展開は注目を集め、それが何を予兆するかについての論争を引き起こした。一方、ヒトゲノムは約 20 年前に分析されていましたが、大麻への影響は大きな憶測の対象となっていました。このニュースは研究の急増を引き起こしましたが、応用大麻遺伝学ではすでにかなりの進歩が達成されていました。 THC の同定と合成は 1964 年にイスラエルで達成されましたが、その生合成酵素であるテトラヒドロカンナビノール酸シンターゼ (THCA シンターゼ) のクローニングに成功したのはずっと後のことです。酵素結晶化は2005年に続いた。カンナビジオール（CBD）の前駆体であるカンナビジオール酸（CBDA）を触媒するカンナビジオール酸シンターゼは以前に同定され、純粋な形で生成されていた。これらの発展は、中央アジアの墓から出土した2,700年前の大麻の隠し場所からTHCAシンターゼの考古学的植物化学的発見を含む、さらなる発見を刺激した。
2011 年までに、主要な植物カンナビノイドを生成する酵素が特定されました。同様に、選択的高度メンデル育種により、特定の単一成分が豊富な大麻品種が生み出されました。したがって、高THCおよび高CBD植物が医薬品開発のために生産され（2003年、2004年）、高カンナビゲロール（CBG）およびカンナビクロメン（CBC）系統の育種（2009年）が行われた。選択育種は、プロピル フィトカンナビノイド アナログ、テトラヒドロカンナビバリン (THCV)、カンナビジバリン (CBDV)、カンナビゲリバリン (CBGV)、およびカンナビクロミバリン (CBCV) にも拡張されました。これらの「微量カンナビノイド」の力価が高い植物が入手可能であることは、興味深い製薬用途の前兆となります。何世代もの植物飼育により、THC含有量0.1%以下を要求する国際規制を容易に満たすヘンプ品種がすでに生み出されています。実際、機能的なカンナビゲロール酸（CBGA）合成酵素を持たないカンナビノイドフリーの大麻も従来から製造されています。したがって、その信じられないほどの可塑性がすでに豊富な生化学的多様性を示しているこの植物に、大麻の遺伝子工学が必要であるかどうかは、依然として不明瞭である。遺伝子組み換え生物（GMO）大麻の導入は、人口の特定の層の間でかなりの論争を引き起こし、特許と育種権をめぐる一連の法的もつれを引き起こす可能性が高い。
ホップ (Humulus lupulus L. Cannabaceae) および亜麻 (Linum usitatissimum L. Linaceae) からカンナビジオールが生成されるというこれまでの主張には根拠がありませんが、CBGA と CBG は南アフリカの Helichrysum umbraculigerum から検出されましたが、その濃度には言及していませんでした。この主張は、空中部分の乾燥サンプルから観察された微量によって確認されました (Mark Lewis)。複雑さのため、カンナビノイドの生化学合成は費用対効果が低いと考えられており、代替の微生物宿主が提案されています。 2004年にTHCAシンターゼのcDNAクローニングが達成され、CBGAからTHCへの変換が可能となり、タバコ毛状根（Nicotiana tabacum品種Xanthi Solanaceae）で8％のTHCA生産が可能となった。その後、この研究グループは酵母である Pichia pastoris に注目し、24 時間で 98% の CBGA から THCA への変換を達成し、培地 1 L あたり 32.6 mg の収量を達成しました。 THCA シンターゼの組換え型 (異なるソースからの DNA が結合するときに生成される物質の組換えによって生じる遺伝子補体) は、大麻よりも 4.5 倍、ヨトウヨトウ (S. fragiperda) の幼虫よりも 12 倍効率的であることが証明されました。その後、このプロセスは最適化され、活性が 64.5 倍向上しました (2018 年)。メチロトローフ (成長の炭素源として還元された 1 炭素化合物、つまりメタノールまたはメタンを使用する生物) 酵母 K. での生産が報告されています。 37℃で8時間インキュベートした後のTHCA 3.05 g/Lのphaffii。単純な計算によれば、この収量は、わずか 15 g の THCA 20% ハーブ大麻の抽出からも達成できることがわかります。
大麻テルペノイドの生産は、別の宿主でも同様に可能です。サッカロマイセ科（酵母科）のファルネシル二リン酸シンターゼ酵素が欠損した変異体はゲラニルピロリン酸を蓄積し、これが医学的に有用なテルペノイドであるリナロールの生産に迂回される。同様に、他の研究者は、S. cerevisiae（酵母種）のミトコンドリアの生合成能力を利用して、大麻に一般的なものではないものの、セスキテルペノイドのファルネシル二リン酸生成を増加させています。現時点では、既存の大麻ゲノム配列には完全には注釈が付けられていません。したがって、大麻の遺伝子機能に関する実用的なデータを取得するには、応用的な予知と探偵作業が必要になります。このような研究における最大の可能性は、植物の遺伝子発現または表現型における遺伝的変化の根底にあるエピジェネティクスの領域にあります。最も顕著な欠陥は、カンナビノイド生成の制御に関する知識の欠如です。大麻テルペノイドを生成するテルペン合成酵素の生合成経路と制御の理解はまだ始まったばかりであり、さらなる研究の熟した目標のままです。大麻栽培におけるもう1つの問題は、バウチャー標本（スケジュールIライセンスなしで米国麻薬取締局によって禁止されている）と、種子および組織リポジトリにおけるケモバール登録の正式な寄託品の不足である。後者は、GW Pharmaceuticals によって、そしてスコットランドの産業・食品・海洋細菌国立コレクション (NCIMB) の NaPro Research (2018) によって独立して達成されました。
1998年、ラファエル・メコーラム教授とシモン・ベン・シャバット教授は、内因性カンナビノイドシステムは、さまざまな「不活性」代謝産物と密接に関連した分子が主要な内因性カンナビノイドであるアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールの活性を顕著に増加させる「アントラージュ効果」を実証したと主張した。 彼らはまた、このことが、植物が単離された成分よりも効果的であることが多いことを説明するのに役立つと仮定しました。単一分子合成は依然として医薬品開発の主要なモデルですが、植物の相乗効果の概念は同時期に十分に実証されており、植物の全体的な薬理学的効果に対する「微量カンナビノイド」と大麻テルペノイドの薬理学的寄与を呼び起こしています。そこで疑問が生じます。大麻調製物または単一分子が純粋すぎると、相乗効果の可能性が低下する可能性があるのでしょうか?最近のデータは、これを明確な可能性として裏付けています。ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群などの重度のてんかんの治療に高CBD大麻抽出物を利用している臨床医からの逸話情報では、純度97%の合成大麻抽出物の正式な臨床試験で報告されている用量よりもはるかに低い用量で、患者が発作頻度の顕著な改善を示したことが示されています。 THCを除去したCBD調製。この観察結果は、合計 670 人の患者を対象とした 11 件の研究のメタ分析の対象となりました（2018 年）これらの結果は、CBDが優勢な大麻抽出物では患者の71％が改善したのに対し、精製CBDでは36％が改善したことを示しました。平均1日用量はグループ間で著しく異なり、精製CBDでは27.1 mg/kg/日だったのに対し、わずか6.1 mg/kg/日でした。 CBDが豊富な大麻抽出物の場合、その用量はCBD単独の場合のわずか22.5％です。
さらに、軽度および重度の有害事象の発生率は、精製CBD患者と高CBD抽出患者の方が明らかに高かったが、この結果は、著者らは使用量が少ないことに起因しており、これは他の側近化合物の相乗効果によって達成されたと彼らの意見では考えている。このような観察は、CBD、THC、THCA、THCV、CBDV、リナロール、さらにはカリオフィレンなどの複数の抗けいれん成分を組み合わせた大麻抽出物の有効性がより高いという仮説を裏付けています。これらの研究やその他の研究は、大麻の相乗効果と、植物の「薬物」開発と単一成分の開発、または酵母や他の微生物による発酵法による生産のサポートに対する強固な基盤を提供します。従来の選抜育種の力の例は、CB2 アゴニストとしてカリオフィレン含有量 (0.83%) が強化され、非常に良好なタイプ III THC:CBD 比を持つ CaryodiolTM という名前の大麻化学変種の形で示されています。 このような製剤は、痛み、炎症、線維性疾患、依存症、不安、うつ病、自己免疫疾患、皮膚病、癌などの数多くの臨床症状の治療に応用できる可能性がある。微生物源からそのような組み合わせを製造するには、複数の酵母種からのカンナビノイドの組み合わせが必要になる可能性があり、その結果、単一種の抽出物からの大麻調製物と比較して、困難な規制経路にさらされる組み合わせ製品となる可能性があります。
臨床大麻のアントラージュ効果と従来の品種改良の事例: グラニー・ストーム・クロウのリストに「負担」がなく、利益もない
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