投稿者: 新しい研究は、サイケデリック物質を含むさまざまな薬物がどのように脳の神経伝達物質環境に関与して脳活動に影響を与えるかについて独自の洞察を提供します。 Science Advancesに掲載されたこの研究結果は、向精神薬が複雑かつ予想外の方法で脳の神経伝達物質系と相互作用し、脳機能に大規模な階層的な影響をもたらすことを示している。
この研究は、神経伝達物質（ニューロン間で信号を伝達する脳内の化学物質）と、異なる脳領域がどのように相互に通信するかを指す脳の機能的接続性との関係をより深く理解したいという欲求によって動機づけられました。神経伝達物質と脳機能に対する薬物効果との関係をマッピングすることで、科学者は潜在的な治療介入の対象となる特定の神経伝達物質を特定できます。
マギル大学モントリオール神経研究所のモルソン神経工学研究員で研究著者のアンドレア・ルッピ氏は、「薬理学は精神疾患を含む現代医学において非常に重要である」と述べた。
「そして、脳に作用する薬は、通常、さまざまな受容体に作用することによって、脳の多くの神経伝達物質系に作用することによって作用することがわかっています。したがって、さまざまな薬がどのように作用するかをより深く理解し、新しい薬の開発に役立つ可能性があるためには、各薬が各受容体にどのように作用するかをできるだけ詳細に把握することが重要です。」
研究を実施するために、研究者らは 2 つの主要なデータセットを分析しました。最初のデータセットは、1,200 人を超える個人の陽電子放出断層撮影 (PET) スキャンを通じて得られた、19 の異なる神経伝達物質受容体および輸送体の局所発現の in vivo マップで構成されていました。これらのマップは、脳内の神経調節物質の分布に関する詳細な情報を提供しました。
2 番目のデータセットには、さまざまな向精神薬の影響下にある 224 人の個人から収集された安静状態の機能的磁気共鳴画像法 (rs-fMRI) データが含まれていました。これらの薬物には、全身麻酔薬（プロポフォールとセボフルラン）、認知促進薬（モダフィニルとメチルフェニデート）、ケタミン（幻覚性麻酔薬と解離性麻酔薬の両方として作用）、セロトニン作動性幻覚薬（LSD、シロシビン、DMT、アヤワスカ、MDMA）が含まれていました。
ルッピと彼の同僚は、さまざまな神経伝達物質受容体および輸送体に対する薬物の効果と、脳内の既知の主な標的との間にいくつかの興味深い矛盾があることを発見した。神経伝達物質トランスポーターは、放出された神経伝達物質を再吸収する役割を担っています。一方、神経伝達物質受容体は、神経伝達物質が結合して信号を伝達する特定の部位です。
たとえば、ケタミンは、学習および記憶プロセスに重要な NMDA 受容体に拮抗することが知られています。しかし、この研究ではケタミン受容体とNMDA受容体の間の整合性が弱いことしか明らかになりませんでした。これは、ケタミンの脳に対する影響には、NMDA 受容体との直接的な相互作用を超えた追加のメカニズムが関与している可能性があることを示唆しています。
同様に、MDMA は気分調節に役割を果たすセロトニン 2A 受容体を主に標的とすることが知られています。驚くべきことに、この研究では、MDMA とセロトニン 2A 受容体の間に弱い整合性があることが判明しました。しかし、MDMA は、セロトニンおよびドーパミンのトランスポーターと強い整合性を示し、これらをブロックします。これは、MDMA の脳への影響は、セロトニン 2A 受容体の直接的な活性化ではなく、神経伝達物質トランスポーターへの影響によって媒介される可能性があることを示しています。
これらの発見は、薬物が脳内の複数の分子標的とより広範な相互作用を有する可能性があることを示唆しています。薬物の薬理学的効果には、その主な標的だけでなく、他の神経伝達物質系の間接的な調節も含まれる可能性があります。
「私たちは、薬物が脳内の1つまたは少数の受容体のみを介して作用すると考えることに慣れています」とルッピ氏はPsyPostに語った。 「私たちが発見したのは、脳に作用するほとんどの薬物は、多くの異なる受容体を介してその効果を発揮するようだということです。それは脳が非常に複雑なシステムだからです。」
ルッピ氏は、「多くの場合、単一の受容体をブロックすることで薬の作用を止めることができるため、この発見は特に驚くべきことである」と付け加えた。例えば、ケタンセリンは、5-HT2A 受容体で選択的アンタゴニストとして作用することにより、LSD の影響をブロックすることが知られています。アンタゴニストとして、ケタンセリンはこれらの受容体を活性化せずに結合し、それによって LSD が受容体に結合して刺激するのを防ぎます。
脳活動に対する薬物の効果と神経伝達物質受容体の分布との関連パターンを調査したところ、研究者らは伝統的な麻酔薬と他の精神活性物質との間に違いがあることを発見した。 「例外がないわけではないが、麻酔薬と幻覚剤/認知増強剤は、皮質の神経伝達物質との関連性という点でほぼ逆である」と研究者らは書いている。
研究の限界についてルッピ氏は、「この研究では単回の薬物投与による急性影響のみが考慮されており、長期使用による影響は考慮されておらず、今後の研究で研究する必要がある」と述べた。また、ここに含まれる研究は小規模なサンプルからのものであり、ほとんどすべてが健康な人を対象としたものであるため、より大きな集団での再現が必要となるでしょう。」
「この研究は相関関係に基づいており、私たちが提供した洞察を補完するには、専用の因果関係介入研究も必要です」と彼は付け加えた。
この研究「人間の脳の神経伝達物質状況への薬理学的に誘導された機能再構成の生体内マッピング」は、Andrea I. Luppi、Justine Y. Hansen、Ram Adapa、Robin L. Carhart-Harris、Leor Roseman、Christopher Timmermann、Daniel Golkowski、Andreas Ranft、Rüdiger Ilg、Denis Jordan、Vincent Bonhomme、Audrey Vanhaudenhuyse によって執筆されました。
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