投稿者: 最近の科学の進歩により、あまり知られていない大麻植物由来の化合物であるカンナビノール（CBN）が、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患の治療に有望である可能性があることが示されています。ソーク研究所の研究者らは、CBNが加齢に伴う損傷から脳細胞を保護するだけでなく、その化学修飾バージョンがさらに効果的である可能性があることを発見しました。 Redox Biology誌に詳しく掲載されているこれらの発見は、外傷性脳損傷やその他の神経変性疾患の治療における新たな境地を示唆しています。
高齢化に伴い神経障害の有病率が上昇しているため、効果的な治療法が急務となっています。これらの疾患は、脳細胞の進行性変性を特徴とし、重度の認知機能および運動機能障害を引き起こします。
現在、治療は主に、根本的な病気の進行に対処するのではなく、症状の軽減に限定されています。治療選択肢にこのようなギャップがあることを考えると、脳細胞を保護し、損傷を回復できる可能性のある新しい治療法が非常に必要とされています。
大麻植物由来の化合物であるカンナビノール（CBN）は、THCなどの他のカンナビノイドに伴う精神活性効果がなくても明らかな神経保護特性により、そのような治療法の候補として浮上しています。
以前の研究では、CBNが細胞の生存とエネルギー生産に不可欠な要素である脳細胞のミトコンドリア機能の維持に役立つ可能性があることが示されています。ミトコンドリアの機能不全はいくつかの神経変性疾患に共通の特徴であり、多くの場合細胞死につながります。研究者らは、CBN とその誘導体に焦点を当て、神経変性を引き起こす細胞機構を予防または軽減するための新しい薬理学的戦略を開発することを目指しました。
CBN の治療可能性を探るため、研究者らはまず CBN をより小さな化学フラグメントに分解し、分子のどの部分がニューロンの保護に最も効果的であるかを特定しました。このステップには、分子の最も強力な成分の同定と最適化を可能にする技術であるフラグメントベースの創薬が含まれます。
CBN の重要な保護フラグメントが特定されると、チームは 4 つの新規類似体を合成しました。これらの誘導体は、元の CBN 分子の神経保護特性を強化するように設計されており、脳への浸透能力を高め、より速く作用し、細胞死から保護する強力な効果を提供することを目的とした改変が施されています。
「CBNには神経保護特性があるだけでなく、その誘導体はさまざまな神経疾患の新しい治療法となる可能性を秘めています」と研究の主著者であるパメラ・マーハー研究教授は述べた。 「私たちは、神経保護を行っているCBN内の活性基を特定し、それを改良してより優れた神経保護能力と薬物のような効果を持つ誘導体化合物を作成することができました。」
これらの CBN 誘導体の有効性は、マウスとヒトの培養神経細胞を使用して in vitro で最初にテストされました。研究者らは、神経変性疾患で起こる細胞死プロセスを模倣する 3 種類の細胞死プロセスを誘発しました。新たに作成した CBN 類似体をこれらの培養物に適用することで、標準的な CBN と比較してその保護能力を評価できます。
「私たちは、CBNそのものよりも効率的に脳に入り、より迅速に作用し、より強力な神経保護効果を生み出すことができるCBN類似体を探していました」と、この研究の筆頭著者であり、マーハー研究室のポスドク研究員であるZhibin Liang氏は説明した。 「私たちがたどり着いた4つのCBN類似体は、薬効のある化学的性質が改善されており、これは刺激的であり、治療薬として使用するという私たちの目標にとって非常に重要でした。」
インビトロ試験が成功した後、ショウジョウバエを使用した生きたモデルで類似体をさらに評価しました。このモデルが選択されたのは、神経学的回復力と回復を迅速かつコスト効率よくテストできるためです。ショウジョウバエを外傷性脳損傷を模擬した条件にさらし、研究者らはCBN類似体の有効性を測定するために生存率を測定し、特に受傷後の生存率を高める点で類似体の1つであるCP1の際立った性能に注目した。
4 つの CBN 誘導体の中で、CP1 と呼ばれる 1 つの類似体は、特に強力な保護効果を示しました。細胞培養試験では、CP1 とその対応物は、神経毒性状態によって引き起こされる細胞死の発生率を低下させることに成功しました。
CP1 は外傷性脳損傷のショウジョウバエモデルにおいて優れたパフォーマンスを示し、治療を受けなかったハエと比較して生存率を大幅に向上させました。この結果は、CP1 が脳損傷の急性衝撃に対する保護を提供できる治療薬として開発される可能性があることを示唆しています。
「私たちの研究結果は、CBNの治療可能性だけでなく、CBNの薬剤のような特性を再現し、改良する科学的機会を実証するのに役立ちます」とマーヘル氏は述べた。 「いつの日か、このCBNアナログを大事な試合の前日にサッカー選手に、あるいは交通事故の生存者が病院に到着したときに渡すことができるだろうか？私たちは、これらの化合物がさらなる損傷から脳を保護するのにどれほど効果的であるかを知ることに興奮しています。」
この発見は有望ではありますが、ヒトでの臨床試験に進む前に、CBN誘導体の有効性と安全性を確認するには、より複雑な動物モデルでのさらなる試験が必要です。
培養神経細胞は詳細な分子研究のための制御された環境を提供し、一方ショウジョウバエモデルは生きた生物体における化合物の有効性を迅速かつハイスループットで試験することを可能にしました。ただし、これらのモデルにも制限があります。細胞培養には生物全体の複雑さが欠けているため、研究結果が人間にどのように反映されるかを予測することが困難です。同様に、遺伝的利便性にも関わらず、ショウジョウバエは生理機能や病気の進行においてヒトとは大きく異なり、その結果がヒトの状態に適用できるかどうかに影響を与える可能性があります。
今後の研究では、研究者らはCBN類似体の化学構造をさらに調査し、最適化する予定です。彼らは、細胞の健康を促進し、加齢に伴う神経機能不全を予防する上で、これらの化合物の有効性を高めることを目指しています。具体的には、神経変性疾患に対するより標的を絞った効果的な治療法を開発するために、ミトコンドリア機能に特に重点を置いた脳細胞の変化の理解と軽減に焦点を当てます。
この研究「神経疾患に対する新しいカンナビノールベースのオキシトーシス/フェロトーシス阻害剤のフラグメントベースの創薬と生物学的評価」は、Zhibin Liang、Alec Candib、David Soriano-Castell、Wolfgang Fischer、Kim Finley、Pamela Maher によって執筆されました。
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