投稿者: 科学者たちは、トリップを必要としないサイケデリック分子を使って、アルツハイマー病、慢性疼痛、外傷性脳損傷などの治療法を開発する寸前です。
悪いトリップは人生を台無しにする可能性がありますが、サイケデリックは彼らを救うのに役立つかもしれません。これらの化合物を扱う投資家、セラピスト、開業医、医療研究者にとって、今年は厳しい教訓の年でした。Lykos TherapeuticsによるMDMA補助療法の合法化に向けたカリスマ的だが不器用な試みは、FDAによって拒否されました。サイケデリック研究の最も重要な取り組みのいくつかが行われているマサチューセッツ州の住民は、シロシビン療法の合法化、住民が自分でキノコを栽培する権利、少量の DMT、メスカリン、イボガインを所持する権利を認める投票案に、圧倒的に「ノー」と答えた。さらに、オレゴン州民は州内の多くの都市でサイケデリック療法施設を禁止する動きを見せている。これらの薬物の不適切な管理に対する懸念は広がっているようだ。しかし、医学における認識の扉が当面閉じられつつある中、新たな窓が開きつつある。サイケデリックに対するこうした態度の変化は、追加の治療や集中的な監視を必要とせずに、リスクの高い集団に施せる新しい治療法の必要性を示唆している。
シロシビン、ケタミン、LSD などの幻覚剤の精神変容作用は、心臓疾患、既存の精神疾患、てんかんなどの神経疾患、高齢者の患者に有害となる可能性があります。これらの患者に幻覚剤を与えると症状が悪化し、本格的な精神病発作を引き起こすケースもあります。これらの薬物を操作して精神活性を大幅に軽減または除去することで、幻覚剤による治療が受けられない患者を助けることができると考える研究者が増えています。医学の目標ができるだけ多くの人々を助けることであるならば、非幻覚剤、つまり「トリップフリー」の幻覚剤は、脆弱な患者集団を助けるのにまさに適しているという論理が成り立ちます。研究者たちは、気分障害、物質使用障害、PTSDなどの症状の治療に加えて、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、パーキンソン病などの複雑な症状に対処するために、トリップを伴わない幻覚剤を開発している。
「イボガイン、LSD、MDMA、DMTなどの第一世代の幻覚剤には治療特性がありますが、最適化された治療薬として設計されたことは一度もなかったことを覚えておくことが重要です」と、カリフォルニア大学デービス校の生化学および分子医学教授であるデイビッド・オルソン氏は、DoubleBlindのインタビューで述べている。オルソン氏は、ネイチャー誌に掲載された2020年の研究論文の責任著者であり、この研究では、イボガインの化学的に改変されたバージョンが、研究者が動物モデルで幻覚と関連付ける頭のけいれんを引き起こすことなく、マウスの中毒行動を軽減できることを実証した。「すべての薬には固有のリスクがありますが、リスクと利益の比率があります。新薬を開発する際は、リスクと利益の比率を可能な限り改善するよう努めます。それが、私たちが次世代化合物で行っていることです。」（次世代、または「次世代」の薬とは、以前の治療法よりも効果的になるように設計された新しい治療法または改良された治療法です。）
幻覚剤で病気を治療することで数十億ドルが稼げる可能性があり、幻覚剤が体に与える生物学的影響を利用するための多様な研究分野が生まれています。
問題児
幻覚剤トリップの潜在的な危険を避けることは、製薬化学では新しいアイデアではありません。1950 年代、LSD の父であるアルバート ホフマンは、分子に簡単な変更を加えることで「問題児」をよりうまく管理できるかどうかを確認しようと決意しました。分子鎖に安定な元素を 1 つ加えるだけで、精神活性はどうなるのでしょうか。結局のところ、咳止め薬やその他の医薬品によく含まれる臭素原子 1 つを加えると、薬物の幻覚作用がなくなるようです。
BOL-148 と呼ばれるこの改良された LSD 化合物は、1956 年という早い時期に人体臨床試験が行われ、1970 年代に他の幻覚剤の薬局方とともに地下に追いやられるまで 60 年代まで続きました。50 年以上経った 2010 年、ハーバード大学のチームが BOL-148 を再び使用し、群発性頭痛の治療に効果があるかどうかを調べました。この研究は有望な結果をもたらしましたが、化合物自体は 2023 年に電子顕微鏡画像と分子生物学技術でプロファイルされるまで十分に理解されていませんでした。その完全な化学的「指紋」がわかったことで、少なくとも 1 つのスタートアップが BOL-148 を使用して群発性頭痛の治療薬を開発し、臨床試験が進行中です。
化合物の化学式にわずかな変更や再配置を加えることで化合物の効果をわずかに変えるこの方法は、製薬業界では今でも一般的であると、ウィスコンシン医科大学の細胞生物学、神経生物学、解剖学の准教授であるジョン・マコービー氏は DoubleBlind に語った。マコービー氏は、Cell に掲載された BOL-148 に関する 2023 年の研究の責任著者であり、この化合物への関心を再び高めた。「[薬物の化学式に小さな変更を加えること] は、実際にまったく新しいものを作る手間をかけずに特許を延長したり新製品を作成したりするために今日でも使用されていますが、私はその方法に感謝しています。」
マコービー氏は、化合物に小さな変更を加えるこの方法 (「バイオイソステリズム」と呼ばれる) が、サイケデリック薬の治療効果を引き出すために不可欠であると考えている。彼の研究室では、研究者は何千もの化合物を扱っており、その多くは互いに区別がつかない。多くは化学構造に小さな変化が 1 つあります。「こうすることで、実験内を調べて、1 つの原子の変化がシグナル伝達の変化を引き起こしていることがわかります。アゴニストをアンタゴニストにすることができます。1 つの小さな変化に基づいて、経路を好まないバランスのとれたアゴニストを経路選択的または偏ったアゴニストにすることができます。」
簡単に言えば、化学物質を変更して利点を維持し、リスクを制限することができます。化学式の一部を変更することで、McCorvy の研究室の研究者は、化合物のどのバリエーションが特定の生物学的影響を引き起こしているかを判断できます。この消去法によって、各分子部分がどのように機能するかを判断できます。
「製薬会社が新しい薬を発明したり、特許を延長したりする場合、すでにかなりうまく機能しているものを採用して、化学構造を変更するだけです」と McCorvy 氏は言います。「しかし、化合物のどの部分を変更すると、効果に違いが生じる可能性がありますが、まだ検出されていないだけです。2 つの化合物が同じように作成されることはありません。」
エベレストを地上に降ろす
1990年代、イボガインは一度使用すれば重度のオピオイド、アンフェタミン、アルコール中毒さえも止めることができるという能力があり、マイアミ大学医学部神経学名誉教授で、DemeRx Therapeuticsの創設者でもあるデボラ・マッシュの興味をそそりました。
「この薬が何十年にもわたる中毒から人々を救い出すのを私は直接見てきました」とマッシュはDoubleBlindに語ります。「当時、米国でイボガインを研究している人がほとんどおらず、研究対象はもっぱらラットだけだったとは信じられませんでした。」マッシュは1993年と1995年にFDAからイボガインによるヒト患者治療の承認を受けましたが、資金不足のためNIDAは助成金を却下しました。しかし、マッシュはひるむことなく、カリブ海のセントクリストファー島のクリニックで重度の中毒患者約270人をイボガインで治療しました。
現在、マッシュ氏は、彼女の会社は3000万ドル以上の資金提供を受けているが、ノリボガインをフェーズIIIに進めるには1億5000万ドルの努力が必要だと見積もっている。ノリボガインはイボガインの活性代謝物で、広く「幻覚剤のエベレスト」と考えられている。最近のプレスリリースで、DemeRxはノリボガインについて、「転用、誤用、その他の安全上の懸念を引き起こす[イボガインの]幻覚剤の副作用は見られない」と述べた。
マッシュ氏の会社は、フェーズI臨床試験の3つのステップのうち最初のステップである、ノリボガインの薬物動態研究を3つ完了した。この薬はさまざまな用量で安全に経口投与でき、依存症治療で長時間作用する可能性があることが実証されたため、研究者は複数の用量を段階的に増やして安全に使用できることを証明する必要がある（医薬品開発では「MAD」と呼ばれることもある）。 MAD 研究では、参加者は 4 つのコホートのいずれかに割り当てられます。各参加者は、DMX-1001 またはプラセボ カプセルを 7 日間 1 日 2 回服用し、8 日目の朝に最終投与されます。同社は、これらのテストの結果を 2025 年初頭に発表する予定です。
「依存症の根本的な原因を治療したいなら、依存症行動の根源にたどり着く必要がある」とマッシュはDoubleBlindに語る。セックス、ドラッグ、ロックンロールはモチベーションを高め、ドーパミンに影響を与えますが、ノリボガインはそれを調節するのに役立ちます。」
患者がイボガインを摂取すると、それは急速にノリボガインに代謝されるとマッシュ氏は説明する。 「イボガインとは異なり、ノリボガインは20日以上体内に残ります」とマッシュ氏は言う。 「イボガインよりも持続時間が長く、イボガインほどhERG（体内のペースメーカーとして機能する帯電イオンチャネル）と相互作用することもありません。それに加えて、脳内では明らかに異なる一連の動作が行われます。」
脳力を高めるサイコプラストゲン
サイケデリックな旅行で悲惨な体験をする危険性が高い患者を安全に治療する方法を見つけることが最終目標だとデビッド・オルソン氏は言う。今年の初め、オルソンと彼の同僚は、1 つの薬物から精神活性を取り除くことが可能であるだけでなく、2 つの異なる化合物の治療部分を取り出して結合し、元の治療の可能性の一部を保持することも可能であることを証明しました。 。
The Journal of Medicinal Chemistryに掲載されたこの研究では、DMTの有効成分の1つであるハルミンと、TG003と呼ばれるがん治療薬を使用して、異常物質の生成を阻害するTG003の能力を加えながら、ハルミンの精神異常誘発特性を維持できるかどうかを確認しました。脳内のタウタンパク質の紡錘体。タウオパチー、つまり脳内に蓄積するタウタンパク質の悪性もつれは、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の特徴の 1 つです。
「私たちの目標は、2 つの異なる、しかし連携して機能する有用な化学メカニズムを追加すると、それぞれの部分を合計した以上の効果が得られることを示すことでした」とオルソン氏は言う。 DYRK1A 酵素の標的化は TG003 の重要なメカニズムであり、若年性アルツハイマー病を経験したダウン症患者にとって有用である可能性があります。 「これらの種類の多薬理学的化合物は、ありきたりの精神プラストーゲンよりも利点があり、医薬品開発の 2 つのルートを物語っているのではないかと思います」とオルソン氏は言う。 「1つは、より安全になるように設計することです。もう 1 つは、特定の患者集団に合わせてカスタマイズできるように、機能を追加できるように設計することです。」
研究者たちが現在、非サイケデリック物質の探索に取り組んでいるいくつかの生物学的道の中で、おそらく最も新しいのは神経可塑性です。神経可塑性とは、学習、損傷、環境の変化に応じて再構成し、成長する脳の能力です。オルソン博士は過去 10 年間、損傷したニューロンを迅速に再生しながら、これらの最も重要な神経細胞間のより新しく強力な接続の成長を促進することが示されているサイケデリック化合物の研究に費やしてきました。私たちの体は、ニューロンの成長と新しい結合を助ける神経栄養因子と呼ばれるタンパク質のグループを自然に生成しますが、オルソン氏は、スコポラミン、DMT、ケタミン、サイロシンなどの化合物が神経栄養因子を急速に増加させる可能性があることを観察しました。
オルソン氏は、多くの幻覚剤が「精神形成異常誘発性」と彼が名付けた効果を持っていることを初めて発見して以来、化学式を数分子変更することでイボガインや5-MeO-DMTなどの物質の類似体を開発してきた。オルソン氏のバイオテクノロジー企業であるデリックス・セラピューティクスは、そのような化合物をいくつかパイプラインに入れているが（第2段階の臨床試験中のものも含む）、一般大衆が使用するサイケデリックの最も有用な部分を捕捉する他の方法がないかどうかを確認するためにさらなる措置を講じている。
パズルのピース
標的受容体と予測通りに相互作用する薬剤を探すことにより、研究者は四角い穴に四角い釘を刺すように、それらの標的に適合する薬剤を作ろうと試みるようになった。
例えば、上海生化学・細胞生物学研究所の神経薬理学教授であるSheng Wang氏は、サイロシンやLSDと同様に5HT2a受容体と結合できるが、精神活性を持たない分子を構築したいと考えている。 2022年、ワン氏はサイエンス誌に研究論文を発表し、ワン氏と彼のチームが通常のサイケデリック物質が着地する5HT2a上の主要標的をすり抜ける分子をどのように作成したかを示した。その代わりに、それらの化合物は受容体表面の小さな二次ポケットにきちんと収まり、β-アレスチンと呼ばれるタンパク質を固定するのに役立ちます。 （研究では、β-アレスチンが受容体上でベルクロの役割を果たし、特定の抗うつ薬が標的によりよく付着できることが示されています。）「この新しい化合物の分子は、5HT2a 受容体の二次結合ポケットに結合できるためです」とワン氏は言う。 「サイケデリックな幻覚作用を持たないマウスでも同様の抗うつ作用を発揮します」と博士は言う。
最近まで、分子またはその標的受容体の三次元画像を開発することは困難でした。 1928 年にペニシリンを発見した後、科学者たちは、X 線結晶構造解析を使用して分子がどのように組み立てられているかを示すことができるまで、15 年間にわたってこの抗生物質の有用な形態を単離するのに苦労しました。現在、ワン氏のような科学者は、同じ技術の最新バージョンを使用して、サイケデリックの原子配列と、サイケデリックが脳内のさまざまな受容体とどのように相互作用するかについての詳細な情報を収集している。
2017年、ワン氏とUNCチャペルヒルの科学者チームは、強力な電子顕微鏡と最新の結晶学を組み合わせて、LSDがどのように5HT2b受容体と相互作用するかを示した。 5HT2b 受容体は心臓弁膜症、線維症、その他の症状と関連があるため、この相互作用は医薬品にとってよく知られた危険信号です。 2017 年の研究は、幻覚剤が実際に受容体にどのように作用するかを初めて実証したものでした。現在、Wang 氏は、SSRI 患者の治療に関する現在の問題に対処するために、X 結晶学をガイドとして使用した非サイケデリック薬の開発が不可欠であることが判明すると考えています。
2017年の論文をWang氏と共同執筆したMcCorvy氏は、化合物が受容体部位にどれだけうまく適合するかに基づいて薬剤を決定することは方程式の一部にすぎないと主張する。 「私にとって、ただパズルのピースのようにはめ込むだけがすべてではありません。それは（作用の）メカニズム、つまり薬が何をすることができ、それが私たちに何を伝えるかについてです。」 X線結晶構造解析やその他の技術により、研究者は特定の受容体を活性化するさまざまな方法を特定できるようになります。「それは非常に重要ですが、受容体自体と、受容体がニューロンや特定の細胞内でシグナル伝達経路をどのように生成するかを理解しようとすることも重要です。それは私たちがまだ追跡しようとしているところです。」
審判
ウィスコンシン医科大学の研究室に所属するマッコービー氏は、ポストサイケデリックな創薬の世界において、自分自身を中間者、ある種の審判であると考えている。ここ数年、非サイケデリック薬の開発を目指す企業は、特に SSRI、リチウム、オピオイド鎮痛薬などのセロトニン作動薬について、化合物のプロファイリングにおける彼の専門知識を求めてきました。この巨大な包括的カテゴリーの医薬品に関する研究が続く中、マコービー氏は、セロトニン薬は国民心理の中で再構築される必要があると考えている。
セロトニンは、覚醒の維持、睡眠の誘発、夢、性的刺激、食欲の刺激、そして血液がいつ凝固するかを知らせるのに役立ちます。 「セロトニン 5HT2a 受容体（LSD やシロシビンなどの薬物のサイケデリックな作用の古典的な部位）が、前頭前皮質の外層に広く普及していることを考えてください」とマッコービー博士は言う。 「これは、私たちの現実を構築し、他の人々とどのようにつながるかという点で、最も表現力豊かな受容体の1つです。 [セロトニンは]非常に重要なシステムです。」
他の研究者が研究からビジネスをスピンアウトする中、マコービー氏は、薬の有効性を測定するための最高品質の化合物を生産する自分の研究が、単に新しい化合物を作ることよりも永続的な遺産となることを望んでいます。 「私は博士課程のアドバイザーであるデビッド E. ニコルズにインスピレーションを受けました。彼は多くの複合ツールを提供してくれたので、私たちは今でもそのツールに立ち戻り、なぜ特定の化合物が選択的なのかを理解しようとしています。」 (20年以上前、デビッド・ニコルズはジョンズ・ホプキンスのローランド・グリフィスの研究室にGMPグレードのシロシビンを供給し、MAPS臨床試験で使用されたMDMAと、1990年代にリック・ストラスマンがヒト臨床試験で使用したDMTを合成した）。
「私たちはこの標的の検証と創薬を非常にうまく行っていますが、特定のセロトニン受容体に対して最も選択的な化合物を入手し、その化合物で新しいシグナル伝達特性を生み出そうとするための基礎的な科学ツールを開発することにもっと興味があります。」
成功すれば、それぞれの新しい化合物は研究者にとって臨床試験を含む将来の実験を検証するためのツールになります。
「私たちがより良いツールを作ることができれば、より良い制御、そして最終的にはより良い薬を作ることができるかもしれません。」
この記事は 2024 年 12 月 17 日に編集され、ジョン・マッコービーの肩書きと名前の修正、デボラ・マッシュの肩書きと資金提供、FDA の承認、NIDA の拒否の明確化が含まれています。
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