投稿者: カリフォルニア大学デービス校の科学者たちは、LSDに関連する新薬を開発しました。
この薬は、幻覚体験を最小限に抑えながら、LSDの有益な脳作用を維持しています。JRTと呼ばれるこの化合物は、脳細胞の成長を促進し、統合失調症などの症状に関連する損傷を回復させる強力な可能性を示しています。動物実験では、JRTは幻覚に関連する行動を引き起こすことなく、症状を改善しました。この研究結果は、米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）に掲載されました。
リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）は、その強力な精神変容作用で最もよく知られています。しかし近年、研究者たちはLSDや類似の化合物が神経可塑性（脳が新しい神経回路を形成し、損傷した回路を修復する能力）を促進することも発見しました。この作用により、サイケデリック薬は、うつ病、薬物乱用、神経変性疾患などの気分障害や認知障害の治療薬として注目を集めています。しかし、その幻覚作用は、特に統合失調症や精神病の家族歴を持つ人々など、特定の集団にとってリスクをもたらします。そのため、研究者たちは幻覚を誘発することなくサイケデリック薬の治療効果を維持する方法を模索してきました。
「統合失調症の特徴の一つは、皮質ニューロンの萎縮です」と、カリフォルニア大学デービス校幻覚剤・神経治療研究所所長で筆頭著者のデイビッド・E・オルソン氏は説明する。「LSDのような幻覚剤は皮質ニューロンの成長を促進するのに非常に効果的ですが、統合失調症患者や精神病の家族歴を持つ患者には通常禁忌です。私たちは、この神経可塑性促進化合物がこれらの患者の治療に役立つことを期待し、幻覚作用の低いLSD類似体を開発することにしました。」
カリフォルニア大学デービス校の研究チームは、新たな研究でLSDの構造を改変し、脳の可塑性への効果を維持しながら幻覚作用を低減することを目指しました。研究チームは、薬物の形状をわずかに変化させることで、脳の受容体との相互作用に大きな影響を及ぼす可能性があるという考えに着目しました。具体的には、LSDの分子構造中のわずか2つの原子の位置を反転させるという小さな調整を行いました。この新しいバージョンであるJRTは、LSDと同じセロトニン受容体の多くに結合するものの、薬理学的プロファイルが異なることが判明しました。
「LSDやLSDの原料となる物質からJRTを合成することはできません」とオルソン氏は述べた。「JRTをゼロから合成する必要がありました。また、JRTは初めて合成した大学院生、ジェレミー・R・タック氏にちなんで名付けられました。」
JRTの効果を検証するため、研究者たちは広範な化学合成と分子モデリングから始まる一連の実験を行った。コンピューターシミュレーションと実験室試験により、JRTは神経可塑性を促進する形でセロトニン受容体と相互作用するが、幻覚を引き起こすシグナル伝達経路を活性化しないことが確認された。注目すべきは、JRTには、LSDがセロトニン2A受容体において重要な相互作用を形成するために用いる特定の化学結合（インドールN-H結合）が存在しない点である。この相互作用は幻覚を引き起こすと考えられている。
研究者らはその後、ラット皮質ニューロンを用いたin vitro実験を行い、JRTがニューロンの成長に及ぼす影響を調べた。対照群やクロザピンなどの既存薬と比較して、JRTは樹状突起の枝とスパイン密度の大幅な増加を促進した。これらは健全な脳の連結性を示す特徴であり、これらの効果はLSDによる効果よりも強かった。
研究チームはマウスを用いた生体内研究をさらに進めました。JRTの単回投与により、意思決定と感情制御に関与する脳領域である内側前頭前皮質において、樹状突起棘密度が46%、シナプス密度が18%増加しました。別の実験では、JRTが慢性ストレスによって引き起こされる樹状突起棘の減少を回復させることが示され、皮質萎縮が顕著な状態における脳構造の回復の可能性が示唆されました。
JRTがサイケデリック様行動を引き起こすかどうかを評価するために、研究者らはマウスを用いて頭部痙攣反応と呼ばれる行動試験を行った。この反応はヒトの幻覚作用と相関する。LSDとは異なり、JRTは頭部痙攣反応を誘発しなかった。実際、マウスにLSDを投与すると、頭部痙攣反応は抑制された。また、JRTはプレパルス抑制を阻害しなかった。プレパルス抑制は、統合失調症でしばしば障害され、サイケデリック薬によって悪化する可能性のある感覚ゲートの指標である。
研究者らは、JRTが脳内の遺伝子発現に及ぼす影響についても解析しました。単回投与後、JRTは統合失調症に関連する遺伝子発現の変化を引き起こさなかったのに対し、LSDは引き起こしました。これは、JRTが精神病素因を持つ個人において、症状を悪化させたりリスクを高めたりする可能性が低いことを示唆しています。
JRTの行動への影響も有望でした。強制水泳試験やショ糖嗜好試験など、うつ病のモデル化に一般的に用いられるげっ歯類の試験において、JRTは抗うつ薬のような効果を示しました。動物はJRT投与後、活動性が向上し、楽しい活動への興味が回復しました。これらの効果は、動物がストレスを経験し続けた後も持続したことから、JRTが気分と意欲に与える影響は長期にわたる可能性があることが示唆されました。
さらに、JRTは予測不可能なストレスにさらされたマウスの認知柔軟性課題における成績を改善しました。この化合物は、課題のルールが変化した際にマウスが学習し適応するのを助けました。これは、統合失調症や気分障害の患者でしばしば障害される能力です。これは、JRTが統合失調症において最も障害が強く、治療抵抗性を示す認知症状の緩和に役立つ可能性を示唆しています。
重要なのは、研究者らがJRTがセロトニン受容体に高い選択性を示し、精神科薬の副作用としばしば関連付けられるドーパミン、ヒスタミン、アドレナリン受容体といった他の受容体タイプへの親和性を欠いていることを発見した点です。この特異性により、JRTはクロザピンなどの薬剤よりも安全で忍容性が高いと考えられます。クロザピンは有効性は高いものの、体重増加、鎮静、代謝障害を引き起こすことが多いためです。
「たった2つの原子を転置するだけでLSDの薬理作用が劇的に変化することに驚きました」とオルソン氏はPsyPostに語った。「幻覚作用が弱まるだけでなく、脳内の幅広い標的に対する選択性も向上しました。幻覚剤には治療効果があるかもしれませんが、中枢神経系疾患の治療薬として開発されたものではありません。幻覚剤の構造にわずかな化学的変化を加えるだけでも、安全性と有効性を大幅に向上させる可能性があります。」
結果は有望ではあるものの、研究には限界があります。すべての実験は動物で行われており、その知見がヒトにどの程度当てはまるかはまだ分かりません。JRTはげっ歯類では幻覚作用を示さないようですが、ヒトの主観的な体験は異なる可能性があり、臨床試験で検証する必要があります。特に脆弱な集団におけるJRTの長期的な安全性についても評価が必要です。
「現時点ではJRTはまだヒトで試験されていませんが、私たちはこの目標に向けて取り組んでいます」とオルソン氏は述べた。「他の疾患モデルでもJRTを試験したいと考えています。特に、神経変性疾患における神経萎縮の救済にJRTが役立つ可能性に非常に期待しています。」
この研究「幻覚誘発性を低減した治療用 LSD アナログの分子設計」は、Jeremy R. Tuck、Lee E. Dunlap、Yara A. Khatib、Cassandra J. Hatzipantelis、Sammy Weiser Novak、Rachel M. Rahn、Alexis R. Davis、Adam Mosswood、Anna MM Vernier、Ethan M. Fenton、Isak K. によって執筆されました。アーレスタッド、ロバート・J・トンバリ、サミュエル・J・カーター、ザカリー・ディーン、ユーニング・ワン、アーロ・シェリダン、モニカ・A・ゴンザレス、アラボー・A・アバネス、ノエル・A・パウエル、ミラン・キティル、シャロン・エンゲル、ジェームズ・C・フェッティンガー、アマヤ・R・ジェンキンス、ウィリアム・A・カーレゾン・ジュニア、アレックス・S・ノード、ブライアン・D・カンガス、カート・ラスムッセン、コナー・リストン、ウリ・マナー、デヴィッド・E・オルソン。
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