投稿者: 英国の研究者グループが、幻覚剤、炎症、そしてメンタルヘルスの関係性についての理解を一変させる可能性のあるレビューを発表しました。British Journal of Pharmacology誌に掲載されたこの研究は、変性意識状態を誘発することで知られるシロシビン、LSD、DMTといった物質が免疫系にも作用し、動物細胞モデル、そして場合によってはヒトにおいても炎症を軽減する可能性があることを示す、数十年にわたるエビデンスを分析しています。
このアイデアは刺激的に聞こえる。長年、文化的・精神的な領域と結び付けられてきたエンセオジェンが、抗炎症薬になり得るのだろうか？著者らによると、これは空想ではなく、確固たる分子的根拠と現実的な治療効果を持つ研究分野なのだという。
サイケデリックの裏側
ここ数年、サイケデリック研究の復活は、うつ病、不安症、そして心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療に焦点を当ててきました。シロシビンとMDMAを用いた臨床試験では、患者の気分と感情的なつながりに顕著な改善が見られました。しかし、今回の新たな論文はその可能性をさらに広げています。知覚を変化させる分子が、体の炎症反応を調節している可能性があるのです。
この研究では、幻覚剤が炎症誘発性サイトカイン、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、さらにはうつ病などの慢性炎症プロセスにおける重要なタンパク質である腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の放出を阻害する仕組みを示す実験室での証拠を検証しています。
ヒト細胞培養において、(R)-DOI（LSD誘導体）やDMT（アヤワスカに含まれる）などの化合物は、TNF-α、インターロイキン、その他の炎症性分子の放出を著しく減少させました。同時に、抗炎症作用を持つメディエーターであるインターロイキン-10（IL-10）のレベルを上昇させました。この「免疫バランス」の変化は、サイケデリック薬物が脳だけでなく身体にも作用することを示唆しています。
実験室から生物へ：動物における証拠
この分野の先駆者であるチャールズ・ニコルズ率いる研究グループは、一部の幻覚剤が動物モデルにおいて炎症を軽減することを初めて実証しました。マウスでは、(R)-DOIの全身投与により、血管組織と腸管組織の両方でIL-6をはじめとするサイトカインのレベルが低下しました。また、慢性喘息モデルにおいても、免疫細胞の浸潤と気道過敏性を軽減するなど、肯定的な効果が示されました。
これらの結果は、使用された用量が精神活性効果を誘発するのに必要な量を下回っていたという点で注目に値する。これは、抗炎症作用がサイケデリック体験を生み出すメカニズムとは異なるメカニズムによって発現することを示唆している。言い換えれば、生物学的効果と心理的効果を分離できる可能性がある。
中心となる仮説は、すべての作用は5-HT2A受容体を介して起こるというものです。5-HT2A受容体はセロトニン反応を媒介するタンパク質であり、古典的な幻覚剤の主要な標的でもあります。この受容体は、制御された方法で活性化されると、NF-κBなどの炎症誘発遺伝子の活性化を抑制し、免疫刺激に対する細胞応答を変化させます。
動物から人間へ：最初の兆候
ヒト研究はまだ限られているものの、予備的なデータは有望です。60人の健康なボランティアを対象とした試験では、シロシビンの単回経口投与により、血漿中のTNF-α濃度が低下し、1週間後には全身性炎症の典型的なマーカーであるIL-6とC反応性タンパク質（CRP）濃度も低下しました。研究者らはこの結果を、単回投与後の抗炎症効果が持続するものと解釈しています。
DMTとベータカルボリンを含むアマゾンの醸造酒アヤワスカを用いた別の試験では、治療抵抗性うつ病患者のCRP値が低下することが示されました。さらに、炎症の軽減が最も顕著だった患者は、感情面の改善が最も顕著だったと報告しており、炎症と気分の間に相互作用があることが示唆されています。
これらの結果は、精神医学における新たな仮説を裏付けるものである。すなわち、一部の精神疾患は低度の炎症プロセスと関連している可能性がある、というものである。例えば、うつ病はIL-6、TNF-α、CRPの上昇を伴うことが多い。もし幻覚剤がこれらの分子を減少させるのであれば、感情的苦痛の生物学的根源の一つを標的としている可能性がある。
幻覚のないサイケデリック：新しいPIPI世代
クレシ氏らの論文で紹介されている最も興味深い進歩の一つは、いわゆるPIPI薬（幻覚剤、情報提供あり、幻覚体験は不活性）の出現です。これらは、古典的な幻覚剤の構造に着想を得た化合物ですが、幻覚体験を誘発することなく、その治療効果を維持するように設計されています。
最も有望な例としては、イボガイン誘導体であるタベルナンサログ（TBG）と、LSDの改良型である臭化物LSDが挙げられます。どちらも5-HT2A受容体の活性化強度は低く、動物モデルにおいて精神活性作用は示しませんが、神経可塑性を促進する能力と抗うつ作用は保持しています。デビッド・オルソン研究室とデリックス・セラピューティクス社が開発したDLX-001やDLX-159などの他の薬剤は、知覚変化を引き起こすことなく、動物実験で良好な効果を示しました。
これらの発見は、サイケデリック体験に伴うリスクや感情の激しさを伴わずに、うつ病、不安、炎症を治療できる新たなクラスの精神免疫薬への道を開くものです。規制面および臨床面において、これはサイケデリックモデルに基づく治療法の医学的受容に向けた決定的な一歩となります。
謎の背後にあるメカニズム
分子レベルでは、幻覚剤は主に5-HT2A受容体に作用しますが、研究著者らは、その抗炎症作用は幻覚や精神活性作用を生み出す経路とは異なる、非伝統的なシグナル伝達経路に依存している可能性が高いことを強調しています。特に、免疫応答や炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスを制御するタンパク質キナーゼ（PKC）やNF-κBなどの転写因子の関与に注目しています。
いくつかの症例では、ストレスに対する細胞保護と神経炎症の調節に関連するタンパク質であるシグマ1受容体の関与も検出されました。これは、DMTや5-MeO-DMTなどの化合物が脳卒中や脳損傷のモデルにおいて神経保護効果を示す理由を説明できる可能性があります。
同時に、ヒト脳オルガノイドを用いた研究では、5-MeO-DMTが炎症遺伝子の活性化を抑制し、神経再生マーカーを増加させることが示されています。これらすべては、神経メカニズムと免疫メカニズムの相乗効果を示唆しており、サイケデリック薬物の効果に関する理解を再構築する可能性があります。
炎症から心の健康へ
炎症とメンタルヘルスの関連性は新しいものではないが、サイケデリック薬は根本的に異なるアプローチを提供する。コルチコステロイドのように免疫系を広範囲に抑制するのではなく、サイケデリック薬は免疫系をより正確に制御し、正常な機能に影響を与えることなく過剰な免疫反応を抑制すると考えられている。この精密さは、免疫抑制療法の副作用を回避しながら、精神的な回復を促進する可能性がある。
抗炎症作用と神経可塑性作用という二重の作用を持つサイケデリック薬は、炎症性うつ病、線維筋痛症、慢性疲労など、両方の作用機序を併せ持つ疾患の治療薬として特筆すべき存在です。研究はまだ始まったばかりですが、この分野は急速に発展しており、すでに複数の研究室で、関節炎や自己免疫疾患のモデルを用いてシロシビンとDMT由来の分子の試験が行われています。
まだ証明されていないこと
熱狂的な支持にもかかわらず、著者らは正確なメカニズムがまだ完全には解明されていないことを強調している。結果は細胞の種類、動物モデル、そして投与量によって異なる。また、実際に炎症を起こしている患者における効果を裏付ける確固たる臨床試験も不足している。もう一つの課題は二重盲検試験の設計である。ある物質が明確なサイケデリック体験をもたらす場合、プラセボと治療薬の盲検性を維持することはほぼ不可能となる。
しかし、PIPI化合物の開発は、幻覚成分を抑制しながら生物学的効果を維持するため、この問題を解決する可能性があります。もしその有効性がヒトにおいて証明されれば、幻覚剤ベースの抗炎症薬という新たなカテゴリーの薬剤が誕生し、うつ病から関節炎まであらゆる疾患の治療に応用できる可能性があります。
クレシと彼のチームの研究は、パラダイムシフトを象徴するものです。サイケデリック薬理学は初めて脳の領域を超え、免疫系の領域へと踏み込んでいます。かつては主観的な経験と感情療法の領域であったものが、炎症や慢性疾患の生物学と繋がり始めています。
今後の研究でこれらの発見が裏付けられれば、私たちは新たな医療の誕生を目撃することになるかもしれません。それは、幻覚剤、あるいはその非精神活性物質が、心身の総合的な調整剤として作用する医療です。神経科学、免疫学、薬理学のこの予想外の融合は、「治療」に対する私たちの理解を再構築するものです。
Reference :
