投稿者: サイエンス誌の2023年2月号に掲載された最近の論文では、サイケデリック薬がどのように抗うつ効果を発揮するかについての画期的な発見が解明されました。
サイケデリックは細胞内 5-HT2A 受容体の活性化を通じて神経可塑性を促進するというタイトルの論文で、Vargas et al.は、サイケデリックスによる細胞内 5-HT2A 受容体の活性化が、ニューロンの可塑性と抗うつ薬のような効果の促進に関与している可能性があることを発見しました。
サイケデリックがどのようにして抗うつ効果を引き起こすのかについては、長い間考えられてきました。過去の研究により、サイケデリックとその作用機序における膜結合型 5-HT2A 受容体の役割との間の明確な関連性が確立されています。さらに、サイケデリックの使用は、その抗うつ薬のような効果に起因すると考えられるニューロンの可塑性を促進することが示されています。
しかし、この論文はついに、サイケデリックの作用機序の新たな側面に光を当てた。サイケデリックの抗うつ効果を担っているのは膜受容体ではなく、むしろ細胞内にある受容体である可能性がある。一連の実験を通じて、この研究チームは、細胞内受容体が樹状突起形成および棘形成の形でニューロンの成長に直接影響を与えるという決定的な証拠を発見した。
これをよりよく理解するには、基本的な生物学を簡単に復習しておくと役立ちます。私たちの体にはさまざまな種類の細胞がありますが、それらはすべて細胞膜を持ち、その中に細胞小器官が収められています。一部の細胞膜 (原形質膜または脂質二重層とも呼ばれる) には、細胞外分子が細胞内にメッセージを伝えるのを助ける受容体が存在します。図 1 は、細胞外 5-HT2A 受容体の基本的な図です。この受容体はセロトニン受容体と呼ばれるファミリーの一部であり、その名前が示すようにセロトニンに結合します。サイケデリック物質が体内に導入されると、この受容体に結合し、この活性化によって幻覚作用が引き起こされると予測されています。
親油性が薬物作用にどのように影響するかを理解する
原形質膜は脂質二重層であるため、親油性分子のみが通過できます。これは、脂肪/脂質に対して親和性のある分子のみが受動拡散を介して容易に通過できることを意味します。疎油性のものは膜を通過できないため、タンパク質ポンプやチャネルなどの何らかの輸送システムが必要になります。
この論文では、研究者らは、より親油性のアゴニスト（受容体を活性化する化学物質）の方が、疎油性のアゴニストよりもニューロンの可塑性を促進する能力が高いことに気づきました。このことから、親油性分子が可塑性を高めることができるのであれば、それは分子が膜を通過して、サイケデリック誘発性のニューロン成長の原因となる5-HT2A受容体の細胞内プールに結合していることを意味するという仮説を立てた。
細胞内は広大であるため、研究者らはこれらの受容体が正確にどこにあるのかを調べる実験を行った。研究者らは、生細胞イメージングと免疫細胞化学実験を実施することにより、タンパク質のプロセシングと分類に役立つ5-HT2A受容体がニューロンのゴルジ体に高度に局在化していることを発見した。
さまざまな親油性の薬剤の試験
研究者らは、細胞内のどこで 5-HT2A 受容体が多く発現しているかがわかったので、これらの受容体の活性化がサイケデリックの神経可塑性を促進する能力に不可欠であるかどうかを判断したいと考えました。
これを行うために、彼らは 3 つの透過性の親油性分子 (DMT、サイロシン、ケタンセリン) を使用し、それらを高度に帯電させることで細胞膜を通過できないように改変しました。 DMT とサイロシンは 5-HT2A 受容体のアゴニストですが、ケタンセリンはアンタゴニストであり、その作用や効果を停止します。
親油性分子と疎油性分子の 2 つのグループがあることで、これらの薬剤が細胞内応答に影響を与えるかどうかを判断できるようになりました。研究者らは、エレクトロポレーションと呼ばれるプロセスを使用して、他の方法では不透過性の分子を細胞膜に強制的に通過させました。
彼らは、両グループの各薬物 1μM を新たに解剖したラット胎児ニューロンに導入し、エレクトロポレーションに関係なく、DMT とサイロシンの両方が新しい樹状突起 (ニューロンの木のような付属物) の成長を促進することを確認しました。
しかし、N,N,N-DMT やシロシビンのような高度に荷電した分子は、エレクトロポレーションされた場合にのみニューロンの成長を促進しました。つまり、内部受容体のみが機能していることを意味します。透過性の 5-HT2A アゴニストのみがニューロンの成長を増加させることが証明されたため、これは実験の重要な部分でした。
セロトニンとの結果の比較
さて、サイケデリックが細胞内受容体の活性化によってニューロンの成長を引き起こしたのであれば、理論的にはセロトニンも同様であるはずです。これを検証するために、研究者らはセロトニンを使ってエレクトロポレーションテストを繰り返したところ、エレクトロポレーションを行った場合にのみニューロンの成長が起こることを発見し、仮説を裏付けた。
次に研究者らは、SERT (セロトニン輸送体) をニューロンの原形質膜に導入し、セロトニンが細胞内空間に通過できるようにしました。これらの輸送体はセロトニンを内部に許容するため、SERT を持つ細胞のみがニューロンの成長を示しました。 SERT阻害剤であるシタロプラムを導入したところ、これがセロトニンの効果をブロックすることが判明した。結果を比較するために研究者らはDMTを使用し、シタロプラムがその機能を阻害しないことに注目した。次に、細胞を5-HT2Aアンタゴニストであるケタンセリンで処理したところ、DMTもセロトニンもニューロンの成長を促進できませんでした。これは、DMT と細胞内セロトニンが in vivo で 5-HT2A による神経可塑性を促進することを証明しました。
SSRIなどの抗うつ薬の成功率が低いのはこれが原因である可能性があります。 SSRI は細胞外セロトニン濃度を増加させますが、これらの分子は細胞膜を通過できません。この論文が明らかにしたことを考慮すると、SSRIはセロトニンの増加を促進することでうつ病を誤って治療しており、神経可塑性やシステムに抗うつ薬のような効果をもたらすような変化を起こすことができない可能性がある。細胞外濃度のセロトニンを神経細胞内に取り込む方法があれば、成功率が大幅に高まる可能性がある。
サイケデリックの背後にある科学が明らかになる
この論文は、皮質ニューロンの 5HT2A 受容体のかなりの部分がゴルジ体に局在していること、つまり細胞内シグナル伝達が関与している可能性があることを解明するのに役立ちました。彼らは、ゴルジ体がサイケデリック物質を摂取するとプロトン化（陽子を付加）し、持続的なシグナル伝達と保持を引き起こし、その結果ニューロンの成長をもたらす可能性があると予測しています。
さらに、セロトニンはトランスポーターの助けなしでは細胞膜を通過できないため、研究者らは、そもそもセロトニンがこれらの細胞内受容体の内因性リガンドであるかどうかについて考えました。彼らが言及した興味深い点は、皮質におけるDMTとセロトニンの濃度が同等であるということですが、したがってDMTは細胞内受容体の内因性リガンドなのでしょうか?
実験中に観察された興味深い観察は、選択的セロトニン放出剤を投与された SERT(+) マウスにおける頭部けいれん反応 (HTR) でした。頭部けいれん反応は、セロトニン作動性幻覚剤を投与した後にラットやマウスで起こる頭部の素早い左右の動きです。これらの動きは、研究者が薬物に幻覚性があるかどうかを判断するのに役立ちます。 SERTを介してセロトニンが細胞内空間に流入すると、マウスはHTRを発現したため、研究者らは細胞内の5-HT2A受容体がサイケデリックな幻覚作用を引き起こす原因となっているのではないかと考えている。
しかし最も重要なことは、この論文が私たちに、内因性サイケデリック物質（例えば DMT）が健康や病気に役割を果たしている可能性があるとしてさらに検討するよう求めていることです。
今後の研究では、細胞内 5HT2A シグナル伝達が膜シグナル伝達と異なるかどうかを決定することで、これらの発見をさらに増やすことができます。そうすれば、サイケデリックの作用機序に関するより明確な全体像が解明され始める可能性があります。
Reference : Antidepressant Effects of Psychedelics May Be Linked to Intracellular Signaling
https://psychedelicspotlight.com/antidepressant-effects-of-psychedelics-may-be-linked-to-intracellular-signaling/
