投稿者: 研究者たちは人工知能を利用して、抗うつ薬として使用される新しいサイケデリック薬などの新薬を開発しています。
先月発表された調査結果によると、英国の製薬研究者らは人工知能ツール「AlphaFold」を利用して新しい幻覚剤を開発しているという。
この研究はまだ査読されていないが、AIツールの使用は、研究に数年かかる可能性がある実験的に生成されたタンパク質構造と同じくらい有用であることを示している。この調査結果は、ロンドンの DeepMind が開発した人工知能ツールである AlphaFold の有用性を示すさらなる証拠を示しています。
「AlphaFold は絶対的な革命です」とスウェーデンのウプサラ大学の計算化学者イェンス・カールソンは Nature に語った。 「優れた構造があれば、それを医薬品設計に使用できるはずです。」
AlphaFold は、ほぼすべての既知のタンパク質の構造予測を保持する公開データベースであり、生物学研究において重要な進歩であることが証明されています。このツールを使用すると、製薬会社は病気に関係する分子のタンパク質構造を利用して、有望な新薬を特定し、改良することができます。しかし、誰もが AlphaFold AI テクノロジーを新薬開発ツールとして売り込んでいるわけではありません。
「誇大広告がたくさんあります」とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の製薬化学者ブライアン・ショイチェット氏は言う。 「誰かが『これこれが創薬に革命をもたらすだろう』と言うときはいつでも、ある程度の懐疑を抱くのは当然です。」
Shoichet氏は、AlphaFoldによる予測は、タンパク質-リガンドドッキングと呼ばれるモデリング手法で潜在的な薬剤を同定するために使用される場合、X線結晶構造解析などの実験的手法で得られるタンパク質構造ほど有用ではないことが10以上の研究で示されていると指摘した。
タンパク質-リガンドドッキングは、創薬の初期段階で一般的に使用される方法であり、モデリングを使用して数億、さらには数十億の化合物がタンパク質の主要な領域とどのように相互作用するかを決定し、タンパク質の活性を変化させる物質を特定します。これまでの研究では、AlphaFold によって予測された構造を使用すると、特定のタンパク質に結合することがすでにわかっている薬物を同定するのにモデルがうまく機能しないことが示されています。
ショイチェット氏とノースカロライナ大学チャペルヒル校の構造生物学者ブライアン・ロス氏は研究者チームを率い、精神神経疾患に関与するとされる2つのタンパク質のアルファフォールド構造を既知の薬剤と比較して試験したところ、同様の結論に達した。研究者らは、実験構造とのわずかな違いによって、予測された構造がタンパク質に結合する特定の化合物を見逃す可能性があるかどうかを判断すると同時に、潜在的に有用な別の化合物を同定できるようにしたいと考えていた。
研究者らは、2 つのタンパク質の実験構造を使用して仮説を検証し、数億の潜在的な新薬を仮想的にスクリーニングしました。タンパク質の 1 つである神経伝達物質セロトニンを感知する受容体は、極低温電子顕微鏡によって以前に決定されていました。 σ-2 受容体と呼ばれるもう 1 つのタンパク質の構造は、X 線結晶構造解析によってマッピングされていました。
研究者らは、AlphaFold データベースから取得したモデルを使用して同じ画面を実行しました。次に、AI 予測構造または実験構造によって特定された最も有望であると考えられる数百の化合物を合成し、それらの活性を測定しました。重要なのは、予測構造と実験構造を使用したスクリーニングにより、さまざまな薬剤候補が特定されたことです。
「同じ分子は二つとありませんでした」とショイシェ氏は言う。 「彼らはお互いに似ていませんでした。」
しかし、研究者らは、タンパク質の活性を大きく変えるフラグが立てられた化合物の割合（ヒット率として知られる）が 2 つのグループでほぼ同じであることに気づきました。 AlphaFold 構造により、セロトニン受容体を最も強力に活性化する薬物が特定されました。
一般に酸として知られる薬物である LSD は、部分的にはセロトニン受容体を活性化することによって機能します。多くの研究者は、抗うつ薬として使用できるように、幻覚作用を引き起こさずに同様に作用する薬を特定しようとしています。
「これは本当に新しい結果です」とショイシェ氏は語った。
カールソン氏と彼の研究チームは、未発表の研究で、AlphaFold 構造には、G タンパク質共役受容体と呼ばれる約 60% の命中率クラスの標的があることを発見しました。同氏は、タンパク質の構造を確実に予測できるツールがあれば、医薬品開発業界にとって革命的になるだろうと述べた。
「ボタンを押して、リガンドの発見に使用できる構造を取得できれば、非常に便利でしょう」と彼は言いました。
しかし、AlphaFold は新薬を発見する他の方法に取って代わるものではありません。予測された構造は一部の薬物標的に役立つ可能性がありますが、すべてではありません。また、どれが当てはまるかは必ずしもすぐに明らかになるわけではありません。
「これは万能薬ではありません」と、AlphaFold を使用しているニューヨーク市に本拠を置く医薬品ソフトウェア会社シュレディンガーの治療薬研究開発部門社長、カレン・アキンサンヤ氏は言う。
AI が新薬の実験に取って代わる可能性は低いが、研究者らは、AlphaFold や同様のツールの価値は認識されるべきだと述べている。
「AlphaFold に何でもやってもらいたいと思っている人はたくさんいますし、多くの構造生物学者は私たちがまだ必要とされていると言える理由を見つけたいと思っています」とカールソン氏は言う。 「適切なバランスを見つけるのは難しいです。」
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