投稿者: サイケデリック科学シーンは今年初めにデビッド・オルソン研究室から2月に発表された研究で火がつき、サイケデリックの抗うつ効果と神経可塑性効果はニューロン上のセロトニン受容体によってではなく、ニューロン自体の内部で生じることを示した。それは世界中の科学者に衝撃を与えた画期的な研究でした。そしてこの記念碑的な発見から 4 か月も経たないうちに、別の注目すべき発見が現れました。サイケデリックの抗うつ効果がどのように起こるかについて、まったく異なる結論に達するものです。この理論は非常に革命的であり、セロトニンの概念全体が TrkB として知られるものに後回しにされています。
神経精神薬理学の簡単な復習
神経調節物質「セロトニン」（その受容体 5-HT2A とともに）が、報告されているサイケデリックスの有益な効果の触媒として機能するという考えは、20 年以上にわたって神経精神薬理学の基礎的な理解でした。思い出してください、セロトニンは、人が古典的なサイケデリック（MDMA、LSD、DMT、シロシビンなど）を摂取したときに放出される神経調節物質です。脳内の 5-HT2A 受容体 (セロトニン受容体としても知られています) に結合します。
このプロセスを理解する良い方法は、セロトニンが、この例では LSD を一錠摂取した結果として脳内に浮かぶ小さな鍵であると想像することです。すべてのキーには、その特定のキーでのみ開くロックが存在します。これらは 5-HT2A 受容体です。脳のさまざまな部分にあるロックで、セロトニンによって「開かれる」と、脳に興味深い働きをします。こうした「面白いもの」はまだ発見され続けています。たとえば、皮質下領域として知られる脳の領域 (視床、前蓋、扁桃体など) には 5-HT2A 受容体が密集しており、脳の主に感覚領域である皮質領域と常に通信しています。これらの感覚野（視覚野、聴覚野）は、私たちが外界を経験する方法です。これらは、人々が脳の外観と関連付けることが多い、しわの多い表面領域でもあります。
人がサイケデリック薬を服用していないとき、これらの皮質下領域と皮質領域はかなり安定した通信を行っています。私たちが世界で見ているものは、私たちの目を通って皮質下領域に送られて処理され、次に皮質領域に送られて経験されます。これは、生まれたときから脳が行ってきた、かなり一貫性のある信頼できるプロセスです。しかし、サイケデリックが導入されると、状況は少し奇妙になります。
知覚レベル以下の量のサイケデリック薬を摂取すると、プラセボと同じくらい効果がある場合があります。
基本的に、サイケデリックは脳の皮質下領域と皮質領域間のコミュニケーションを妨害します。特定の皮質領域に送られるように指定されている感覚情報がごちゃ混ぜになり、通常は届かない場所に到達してしまいます。この奇妙なプロセスが、脳システム全体の不安定化など、システムの完全性を失う一連の他の興味深い現象を引き起こす原因であると考えられています。実際、カーハート・ハリスのサイケデリック下でのリラックスした信念（REBUS）モデル、カトリン・プレラーの皮質・線条体・視床皮質（CSTC）理論、マノイ・ドスの皮質・閉塞性理論など、サイケデリックな神経科学理論全体がこのプロセスに関して構築されています。皮質（CCC）モデル。
サイケデリックな旅行は、報告されている治療効果と関連付けられ、相関していることがよくあります。ほぼすべての人体研究は、サイケデリックの急性（または通常/大量）用量が、抗うつ薬としてプラスの効果をもたらし、不適応行動の減少をもたらすことを示しています。本質的には、よくつまずくと、よりよく回復することです。多くの科学者は、これらの抗うつ薬の「治癒」特性は、5-HT2A の脳活動と、それに続くサイケデリックな旅行の経験によるものであると信じています。実際、「旅行の激しさはサイケデリックのプラスの効果と相関している」という考えは、神経精神薬理学の分野で広く信じられています。旅行が全体的な幸福度の向上に重要な要素であることは、知覚量以下の量のサイケデリック薬を服用するマイクロドージングのようなものがプラセボと同程度の効果しかない理由も説明します。
マイクロドージングがプラセボと同様に効果があると多くの人が信じている理由は、2021年にインペリアル・カレッジ・ロンドンで発表された研究によるものである。この極めて重要なプラセボ対照研究（これは依然として史上最大の大学主導のサイケデリック研究である）では、191人の参加者がLSD またはシロシビンの微量投与のどちらかを選択し、4 週間微量投与計画を自己投与します。発見されたのは、人々がプラセボを摂取した場合でも、サイケデリックな微量投与による比較的同様のプラスの効果を報告したということでした。これは、自分が良くなっていると信じるという純粋な行為が、知覚レベル以下の量のサイケデリック薬を微量投与することで得られる有益な特性をおそらく圧倒することを示しています。
しかし、サイケデリックの有益な抗うつ特性がセロトニン受容体や、おそらく完全に新しい受容体システムに依存していないとしたらどうなるでしょうか?セロトニンとは異なり、サイケデリックなトリップを引き起こさないが、それでもこれらすべての利点を生み出す受容体? TrkB受容体に入りましょう！
TrkB は、トロポミオシン受容体キナーゼ B の略です。これは、脳由来神経栄養因子 (BDNF) と呼ばれる体内の物質の受容体です。これは、神経可塑性、抗神経炎症、および神経伝達の正常化に関与していると思われる血液中のニューロトロフィンです。これらは健康な脳にとって重要な機能です。サイケデリックはBDNFの濃度を高める傾向があることを示すデータがあります。知覚レベル以下の低用量および微量用量のサイケデリックでさえ BDNF を増加させるようです (興味深いことに、ケタミンは実際に BDNF を減少させるようです)。 BDNF は、ニューロンの維持と再構築に重要であり、ニューロンが新しい接続を形成できるようにし、記憶と新たな学習行動にとって重要な働きをすることに注意することが重要です。
TrkB が BDNF の受容体であるという考えは、必ずしも新しい発見ではありません。これは、BDNF の発見からわずか 9 年後の 1991 年以来、神経科学の分野で知られているものです。しかし、ヘルシンキ大学の研究者らによる新しい画期的な研究のおかげで、サイケデリックは TrkB 受容体との結合に対して信じられないほど高い親和性を持っていることがわかりました。
サイケデリックは、TrkB 受容体との結合に対して信じられないほど高い親和性を持っています。
正確にどれくらいですか?
この研究では、LSDとシロシビンは、プロザック（フルオキセチン）のような標準的な抗うつ薬よりも約1,000倍よくTrkB受容体に結合することが報告されています。 LSD とシロシビンによるこの信じられないほど高い TrkB 結合は、サイケデリック薬が治療抵抗性うつ病、つまり抗うつ薬の処方によって軽減されない本質的なうつ病を助ける独特の能力を持っている理由を説明できる可能性があります。 TrkB に関する現在の理解と一致するもう 1 つの注目すべき発見は、LSD とシロシビンがケタミンの 1,000 倍高い速度で TrkB に結合することを研究者らが発見したことです。ケタミンの急性または慢性使用が実際に存在するBDNFの量を減少させるという研究結果を考慮すると、この発見は理にかなっています。
したがって、この発見はすべてのケタミン注入クリニックを少し懸念させるはずです。このヘルシンキ大学の研究は、BDNF はケタミン注入によって増加しない (おそらく減少する) という幅広い理解を裏付けています。
これらの古典的なサイケデリックはセロトニン作動性アゴニストであることに留意してください。つまり、サイケデリックは TrkB に結合する可能性があっても、依然としてセロトニン受容体に対して強い結合親和性を持っています。理論的には、私たちが望む有益な TrkB 効果は依然として脳内のセロトニン活性化に依存している可能性があります。これを判断する唯一の方法は、脳内のセロトニン受容体の活性化をすべてブロックして、幻覚剤が依然として TrkB に結合するかどうかを確認することです。
幸いなことに、これらの研究者はまさにそれを行いました。
これらの研究者らは、幻覚剤によるセロトニンのすべての神経結合をブロックするセロトニン拮抗薬であるケタンセリンの投与を通じて、セロトニンとは完全に独立した TrkB 活性化の増加を観察しました。
TrkB は非サイケデリックであるため、これは、サイケデリックの抗うつ効果が、私たちが考えていたほど、その後のサイケデリックなトリップに伴うセロトニンの活性化に依存していない可能性があることを示唆しています。実際、これらの抗うつ効果は旅行にまったく依存していないようです。多くの新興製薬会社が長年にわたって望んできたことだ。
これはどういう意味ですか？
もし、抗うつ作用だけを残してサイケデリックのサイケデリック効果を除去できれば、伝統的なサイケデリックを管理しながら、新しい非精神活性化合物を規制する根拠を築くことに成功します。
これは一部の人が待ち望んでいた、発煙性の非精神活性銃なのでしょうか？この研究は非常に興味深いものですが、この研究から具体的な結論を引き出すのはまだ時期尚早です。たとえば、ヘルシンキの研究では、齧歯動物を使用してサイケデリックの TrkB 結合の神経学的メカニズムを解明しました。これが人間に当てはまることを示す臨床研究はありません。もう一つの興味深い点は、マウスがサイケデリックトリップを経験しているかどうかは、投与後にどれだけ頭がピクピクするかによってのみ認識されているということです。この頭をぴくぴくさせる行動は、人間では（まだ）見られたことがありません。
この研究でさらに興味深いことの 1 つは、サイケデリック自体から TrkB/BDNF の活性化をすべて取り除いたらどうなるのかという疑問を引き起こします。これらの物質の神経学的に有益な仮説をすべて完全に除去したと想像してみてください。生々しい主観的なサイケデリックな体験だけを残した場合、何が起こるでしょうか?私たちがこのような強烈なサイケデリックな旅行に対処できるのは、TrKB 活性化による抗うつ効果が伴うからだけなのでしょうか?
この理論を検証したい場合、TrkB アンタゴニストの 1 つである ANA-12 がヒトに対して安全であると考えられ、比較的短時間で受容体の中枢遮断を引き起こすと考えられます。動物で実験したところ、TrkBをブロックすると抗うつ効果が得られました。これは驚くべき発見であり、今議論したすべてのこととは完全に直観に反するものです。動物の認知的利点に関連して、ANA-12 は環境の充実から得られる認知増強効果をブロックするようであり、この発見は環境がサイケデリックな体験にどのような影響を与えるかに言い換えることができます。ただし、その接続を行うには、まったく別の記事が必要になります。
少なくとも、サイケデリックな科学的思考の限界を押し広げたヘルシンキ大学の研究者たちに改めておめでとう。彼らの TrkB の発見は、サイケデリックに神経学的に有益な特性がある可能性があるという点で興味深いだけでなく、これらの提案されている抗うつ薬の利点なしでサイケデリックな体験が存在するというアイデアを想像するのにも役立ちます。その結果は既存の研究と矛盾するかもしれませんが、科学は最初に疑問を呈し、次に厳密にテストされることで進歩します。
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