投稿者: これはベンゾジアゼピンの物語。幸運が科学者に微笑みかけ、薬理学の世界がまさに必要とされていた時に永遠に変化を遂げた、まさにその歴史である。こうして鎮静剤の歴史に新たな章が開かれ、医学と神経科学の進歩をもたらした。しかし、いつ終わるとも知れない章だった。
プロローグ：代替案を探して
1950年代、不安と不眠症の治療に使える唯一の選択肢はバルビツール酸塩でした。確かに臭化物、アルコール、アヘン剤、その他いくつかの物質はありましたが、バルビツール酸塩ほど効果的なものはありませんでした。
最初の分子であるバルビツール酸は、1867年にドイツの化学者アドルフ・フォン・バイヤーによって発見されました。分子の名前の由来は謎に包まれており、いくつかの仮説が立てられています。最も可能性が高いのは、聖バルバラに由来する名前だと考えられています。バイヤーと彼の同僚は、町の砲兵隊が聖バルバラ（砲兵の守護聖人）を祝っている居酒屋にバルビツール酸の発見を祝いに行ったようです。別の伝説では、バイヤーはバルビツール酸を合成するために必要な前駆体を、ミュンヘンのウェイトレス、バルバラの尿から得たと言われています。バイヤーはバルバラという名前と、バルビツール酸を調製するために必要な尿中化合物である尿素という言葉を組み合わせて、この新しい創造物にこの名前をつけました。
しかし、催眠作用と鎮静作用を持つ最初のバルビツール酸系薬物が発見されたのは1903年のことでした。科学者のエミール・フィッシャーとヨーゼフ・フォン・メリングはバルビタールを発明し、すぐに特許を取得し、ヴェロナール®というブランド名で販売されました。この名前の由来についても、様々な説があります。その一つは、メリングにとってヴェローナは知る限り最も平和な場所だったというものです。
その後、作用の異なる新しいバルビツール酸系薬剤が登場しました。フェノバルビタール（ルミナル®）や前述のバルビタール（ベロナール®）などの長時間作用型バルビツール酸系薬剤は、てんかん発作の治療に使用されました。フェノバルビタールは現在でもこの用途で使用されています。アモバルビタール（アミタール®）やペントバルビタール（ネンブタール®）などの中時間作用型および短時間作用型バルビツール酸系薬剤は、不眠症や不安症の治療に使用されていました。これらは現在では使用されておらず、私たちがこれらの薬剤に触れるのはアガサ・クリスティの小説の中だけかもしれません。最後に、麻酔に使用されるチオペンタールナトリウムなどの超短時間作用型バルビツール酸系薬剤も発見されました。これらは現在でも麻酔目的で使用されていますが、プロポフォールなどの他の薬剤が主流になりつつあります。
1950年代には、不安や不眠症といった一般的な症状を治療するための新たな物質の開発の必要性が明らかになり始めました。バルビツール酸系薬剤は臭化物や他の薬剤よりも優れていましたが、依存性が非常に高かったのです。振戦せん妄に似た離脱症候群は、致命的となる可能性がありました。そして、これらの薬剤の偶発的な過剰摂取が増加し、特に中枢神経系を抑制する他の物質と併用した場合に顕著になりました。マリリン・モンローやジミ・ヘンドリックスなど、多くの著名人がバルビツール酸系睡眠薬に溺れて亡くなりました。
メプロバメート（ミルタウン®）、グルテチミド（ドリデン®）、エトクロルビノール（プラシジル®）といった、バルビツール酸系薬剤に取って代わろうとする新たな分子が登場し始めたことに、一部の人々は安堵した。しかし、バルビツール酸系薬剤に完全に取って代わることになる新たな分子、すなわちベンゾジアゼピン系薬剤の出現には、幸運な偶然が必要だった。
第1章：幸運のひらめき
レオ・ヘンリク・シュテルンバッハは、無頓着ながらも頑固な男だった。ポーランド出身の化学者で、1931年にクラクフで博士号を取得した。キャリアの初期は染料と着色剤の研究に注力していたが、第二次世界大戦が勃発し、アメリカへの亡命を決意した。1954年、ニュージャージー州でホフマン・ラ・ロシュ社に勤務していた。同社は、新たな鎮静剤や精神安定剤の開発に情熱を燃やす製薬大手だった。染料の研究を思い出したシュテルンバッハは、自分が合成した化合物の化学構造を改変して新薬を開発するのは興味深いと考えた。その理由は？当時、彼の化合物と化学的に類似点を持つ、最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンが商業化されたばかりだったからだ。
同僚の協力を得て、シュテルンバッハは数十種類の誘導体を合成しましたが、どれも試験で好ましい結果は得られませんでした。さらに悪いことに、その直後、ポーランド人化学者シュテルンバッハ率いるグループは、合成していた化合物の構造が期待していたものとは全く異なることに気づきました。失敗は積み重なり、1955年半ばまでにグループは鎮静催眠薬の開発を断念し、抗生物質の開発へと研究の方向を転換しました。しかし、この新たな研究分野も徒労に終わり、1957年までにフラストレーションは相当に高まり、実験室の混乱も深刻化しました。残された選択肢はただ一つ、施設の混乱を一掃し、ゼロからやり直すしかありませんでした。ちょうどその時、シュテルンバッハの同僚であるアール・リーダーが、2年前に合成されたものの、数々の失敗のために生物学的試験に用いることができなかった美しい結晶固体に出会いました。彼らは、この化合物が活性を持たないことは確信していましたが、それでも研究のために薬理学者に送りました。1957年5月、薬理学者ローウェル・O・ランドールから電話があり、この化合物が非常に活性が高いと知らされたとき、彼らは驚きました。彼の研究室技師であり、熟練した観察力を持つベリル・カッペルは、スターンバッハと彼の同僚が合成した化合物を試験しており、美しい結晶固体を調べ、それが期待通りの特性を示していることに驚嘆しました。
スターンバックはすぐに、問題の分子が彼が割り当てた化学構造とは全く異なることに気づいた。それはベンゾジアゼピンであることが判明し、彼はこれをクロルジアゼポキシドと名付けた。3年間の研究を経て、この化合物は1960年にリブリウム®という名前で販売された。その後、ジアゼパム（Valium®）、クロナゼパム（Klonopin®）、フルニトラゼパム（Rohypnol®）など、数十種類のベンゾジアゼピンが開発され、その多くはスターンバック自身によって合成された。
これらの分子はバルビツール酸系薬剤よりもはるかに高い安全性を持っていました。長年の祈りの末、ついに幸運が訪れました。バルビツール酸系薬剤は過去のものとなり、ベンゾジアゼピン系薬剤が取って代わることになったのです。
発見から60年以上経った今日でも、ベンゾジアゼピン系薬剤は卓越した睡眠薬であり続けています。あらゆる疾患の治療に処方されており、時に安易に処方されてしまうこともあります。バルビツール酸系薬剤よりもはるかに安全であるにもかかわらず、ベンゾジアゼピン系薬剤は依存性を引き起こす可能性があります。しかし、毎年何トンものロラゼパムが生産・流通されています。例えば、スペインは今年、ロラゼパムが2トン必要になると推定しています。ロラゼパムの投与量を1ミリグラムと仮定すると、これはなんと20億回分に相当します。
第2章：GABAの増強
今日では考えられないことですが、1960年にクロルジアゼポキシドが市場に導入された当時、この分子が脳内でどのように作用するかは全く分かっていませんでした。1970年代になって初めて、様々な研究者グループが、これらの薬剤がGABAと呼ばれる神経伝達物質に作用するという点で一致しました。
γ-アミノ酪酸（略してGABA）は、脳内における主要な抑制性神経伝達物質です。様々な受容体に結合し、神経系の活動を抑制します。この神経伝達物質の影響を受ける受容体の中で、ベンゾジアゼピン系薬剤はGABA A受容体を優先的に活性化することが分かっています。これは本質的に、陰イオン（負に帯電した原子）、より具体的には塩化物イオン（塩素の誘導体）がニューロン内へ通過できるチャネルです。GABAがこの受容体に結合すると、チャネルが開き、塩化物イオンが通過できるようになります。一見些細なことのように思えますが、ニューロンの外側と内側の間に電荷の差が生じ、一連のメカニズムを経て神経系の抑制を引き起こします。
このチャネル、GABA A受容体には、表面にさまざまなポケットがあります。GABA はその 1 つに結合しますが、他のポケットは結合しませんが、さまざまな他の分子に結合できます。どの分子でしょうか。ここでベンゾジアゼピンが関係してきます。そうです、ベンゾジアゼピンはこれらのポケットを占有し、遠隔から GABA の活動を調節します (専門用語では、アロステリック調節)。基本的に、これらのポケットを占有することにより、ベンゾジアゼピンは GABA が受容体に結合したときに GABA がより活発になるようにします。ある意味では、これは分子レベルのリモコンに似ています。生化学レベルでは、ベンゾジアゼピンがこれらのポケットに結合すると、陰イオンの通過を可能にするチャネルがより頻繁に開きます。
しかし、GABA A受容体にはさらに多くのポケットがあり、さまざまな抑制物質がそれらに結合します。古くからあるバルビツール酸、どこにでもあるアルコール、そして悪臭を放つバレリアンは、異なるポケットに結合することを除けば、すべて同様の活性を示します。これは、ベンゾジアゼピンとアルコールの両方が抑制剤であるにもかかわらず、その効果が異なる理由を説明できます。このポケットの豊富さのおかげで、構造上類似性のない分子がこの受容体を調節します。同じポケットであっても、非常に異なる分子が標的になる場合があります。たとえば、バレリアンの有効成分と考えられているバレレニック酸は、クアルーデ®というブランド名で販売されている古い鎮静催眠薬メタクアロンや全身麻酔薬エトミデートと同じポケットと相互作用します。
こうした薬理学の進歩を踏まえ、遠隔作用を持つ分子ではなく、GABAのように直接チャネルを開く薬が開発されればどうなるだろうかと、多くの研究者が考えを巡らせてきました。確かにそのような分子は存在しますが、人間の脳に浸透して作用を発揮すると、奇妙な現象が起こり始めます。例えば、ベニテングタケ（Amanita muscaria）の有効成分であるムシモールです。外因性分子（体内に存在しない分子）によってGABA A受容体が直接活性化されると、鎮静作用に加えて、幻覚や奇妙な歪みが生じることが判明しています。これらの化合物は現在研究されていますが、ベンゾジアゼピン系薬剤に代わる新しい鎮静催眠薬にはならないようです。
第3章：新たなベンゾジアゼピンの出現
21世紀は薬物の世界に新風を吹き込んだ。新たな向精神物質（NPS ）がインターネットに溢れ、合法（あるいはより正確には違法）な類似体が従来の薬物の代替品として登場した。フェネチルアミン、カチノン、そしてカンナビノイドは、おそらく最も頻繁に言及される化学物質群だろう。しかし、ベンゾジアゼピンにもニッチな市場が存在する。販売されている新しいベンゾジアゼピンの多くは、全く新しいものではない。アルプラゾラムやロラゼパムが誕生したのと同じ研究所で合成された化合物だが、同じ運命を辿ることはなかった。NPSの時代が到来するまで、忘れ去られていたのだ。
これらの新しいベンゾジアゼピン系薬剤のほとんどは、従来の薬剤と類似しており、作用も類似しています。安全性プロファイルは完全には確立されていないため、常に注意が必要です。また、これらの製品は品質管理を受けていないため、分析が不可欠です。
これらの新しいベンゾジアゼピンが開発されている理由は様々です。娯楽目的の使用、承認済みのベンゾジアゼピンが入手できない場合の自己治療、実験などです。また、他のベンゾジアゼピンへの混入物として使用されている例も見られます。
2010年以降、エネルギー管理局では合計638件のベンゾジアゼピン系検体が分析されています。これまでのところ、最も多く分析された物質はアルプラゾラムで、合計389件の検体が分析されています。これらの検体のうち、アルプラゾラムが含まれていたのはわずか50%で、検査が行われた2020年までオンラインで販売されていたベンゾジアゼピン系薬であるエチゾラムが含まれていたのは約8%でした。
過去4年間に焦点を当てると、アルプラゾラムのサンプルのうち、目的の物質が含まれていたのはわずか25%でした。一方、20%以上には、別の新規ベンゾジアゼピンであるブロマゾラムが含まれていました。この物質は構造的にアルプラゾラムと非常に類似していますが、向精神薬として規制されていません。国際麻薬統制委員会（INCB）が発表したように、この状況は今年後半に変更され、ブロマゾラムは他のベンゾジアゼピン系薬物と共に、1971年の向精神薬に関する条約の附表IVに収載されます。しかし、心配する必要はありません。ブロマゾラムに取って代わろうとしている他の分子が数十種類も存在するからです。
この章を閉じる前に、他の鎮静剤由来のNPSについて考察することが重要だろう。バルビツール酸系鎮静剤に関しては、その歴史は永遠に閉じられたように思われる。バルビツール酸系鎮静剤の新たな誘導体は散発的に登場してきたが、これは稀である。しかしながら、メタクアロン類似体は十数種類出現しており、その多くは非常に危険である。メチルメタクアロンなどの誘導体は、娯楽目的の用量よりわずかに高い用量で発作を引き起こす。別の類似体であるSL-164は、これらの発作を引き起こすだけでなく、膀胱がんを引き起こす可能性のある前駆物質が混入していることが発見されている。バルビツール酸系鎮静剤と同様に、メタクアロンの時代は1980年代に終焉を迎えたようだ。
エピローグ：ベンゾジアゼピンの衰退
60年以上前のバルビツール酸系薬剤と同様に、現在、ベンゾジアゼピン系薬剤に代わる新たな分子が研究されています。これらの薬剤ははるかに安全ですが、依然として依存性の問題があり、副作用は高齢になるとより顕著になります。
非常に有望な新薬の一つにオレキシン受容体拮抗薬があります。ベンゾジアゼピンとは異なり、これらの分子はGABAに作用しません。代わりに、覚醒と睡眠を調節するオレキシン受容体を阻害します。2022年には、このファミリーの最初の薬剤であるダリドレキサントが欧州連合で承認されました。レンボレキサントやスボレキサントなども米国で販売されています。同様に、抗ヒスタミン薬、メラトニンとその誘導体、カンナビノイド、抗うつ薬など、様々な物質が代替薬として使用されていますが、ベンゾジアゼピンほどの圧倒的な効果は得られていません。
誰にも分からない、もしかしたらどこかの混沌とした研究室で、美しい結晶質の物質が幸運の女神の微笑みを待っていて、それが鎮静催眠薬の新たなスターとなり、ベンゾジアゼピンの支配に永遠に終止符を打つかもしれない。
参考文献
- スターンバッハ、LH「ベンゾジアゼピンの物語」 Journal of Medicine Chemistry、第22巻、第1号、1-7頁、1979年。DOI: 10.1021/jm00187a001
- 向精神薬の評価。国際麻薬統制委員会。https ://www.incb.org/incb/en/psychotropics/status-of-assessments.html（2024年7月7日アクセス）。
- ロペス＝ムニョス, F.; アラモ, C.; ガルシア＝ガルシア, P. 「クロルジアゼポキシドの発見とベンゾジアゼピンの臨床導入：抗不安薬の半世紀」『不安障害ジャーナル』第25巻第4号、 554-562頁 、2011年。DOI: 10.1016/j.janxdis.2011.01.002
Reference : Del clordiazepóxido al bromazolam, un relato tranquilizante
https://canamo.net/otras-drogas/nuevas-sustancias/del-clordiazepoxido-al-bromazolam-un-relato-tranquilizante
