サイケデリアを解き明かす

近年、様々な精神疾患の治療を目的としたサイケデリック研究は、ロケットのように急速に発展しています。長年にわたり禁止されていた時代、これらの物質を人間に投与することは考えられないと考えられていましたが、この魅力的な分子の研究を阻んでいた障壁は崩れつつあります。世界のほとんどの地域では依然として規制対象であり、違法とされていますが、うつ病や不安障害の緩和を目的とした臨床試験が進んでいるものも数多くあります。同様に、エンセオジェン（催眠薬）としての使用も徐々に受け入れられつつありますが、まだ多くの課題が残されています。この記事では、この驚くべき精神活性物質群の薬理学における最新の進歩について解説します。

非サイケデリックサイケデリック

矛盾しているように思えますが、必ずしもそうではありません。先ほども述べたように、サイケデリック薬は現在、うつ病、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、強迫性障害（OCD）といった精神疾患の治療薬として研究されています。しかし、症状の重症度やその他の健康上の理由から、自分の中の悪魔と対峙し、自我の死を経験し、灰の中から立ち上がるというサイケデリックな旅に耐えられないと感じる患者もいます。これらの物質の強力な精神活性効果と治療効果を切り離すことができれば、素晴らしいと思いませんか？

この分野の専門家によると、依存症や末期診断による深刻な苦痛など、サイケデリック体験が必要な状況もあるという。しかし、特定の神経伝達物質のレベルの不均衡を伴ううつ病など、他の状況では必ずしも必要ではない場合もある。このような状況では、非サイケデリック物質が役に立つ。

この新しい分子ファミリーは、LSDやシロシビンと同じ受容体、セロトニン2A受容体（5-HT2A）を活性化しますが、生化学的メカニズムが異なるため、幻覚作用は生じません。この現象がどのようにして起こり得るのかについては、いくつかの仮説が提唱されています。その一つは、分子が5-HT2A受容体を活性化すると何が起こるかという仮説に基づいています。詳細には立ち入りませんが、この受容体の活性化は細胞内で一連の生化学的変化を引き起こし、それらは2つの異なる経路を辿ります。1つはGq/11タンパク質によって開始される経路、もう1つはアレスチンβ2によって開始される経路です。

最近の研究では、前者が幻覚作用の原因であり、後者はそうではないことが示唆されています。したがって、β2アレスチンによって生じる生化学反応カスケードに偏向した分子を生成できれば、幻覚作用を示さずに5-HT2A受容体を活性化する分子が得られる可能性があります。この分野は現在活況を呈しており、新たな化合物の研究が進められています。

アリアドネと精神衛生の迷宮

さて、このファミリーに属する2つの化合物に焦点を当てたいと思います。1つは古く、もう1つは全く新しいものです。まず古い化合物から始めるには、伝説の製薬化学者アレクサンダー・「サーシャ」・シュルギンの研究に遡る必要があります。1960年代、メスカリン分子にいくつかの改良を加えた後、このアメリカ人化学者は、全く新しく強力な幻覚剤、DOM（別名STP）を発見しました。この物質は長時間作用するため、過剰摂取の錠剤という形で違法に流通し、悪夢のような体験や救急外来への受診を数多く引き起こしました。しかしシュルギンにとって、適切な用量を摂取する限り、DOMはまさに絶品でした。

サーシャ・シュルギンは、聡明で探究心旺盛な製薬化学者でした。彼の数多くのプロジェクトの中には、「十傑の女」と名付けたものがあります。これは、彼のお気に入りの発明の一つであるDOMをベースに作られた10種類の新分子です。彼はそれぞれに神話上の女性にちなんで名付けました。その一つが、4C-Dまたは4C-DOMとしても知られるアリアドネです。ミノタウロスの迷宮からテセウスを脱出させたクレタ島の王女アリアドネにちなんで名付けられたこの分子は、DOMのような幻覚作用は引き起こしませんでしたが、抗うつ作用がありました。アメリカのブリストル・マイヤーズ社がこの化合物を研究し、実際に第II相臨床試験を完了しました。

臨床試験の各段階がどのように行われるかを思い出してみましょう。第I相では、健康な集団を対象に、候補薬の安全性を研究します。第II相では、治療対象疾患の患者を対象に、化合物の有効性を試験します。最後に、第III相では、第II相の結果をより多くの患者で再現します。薬がすべての段階を通過し、関係する規制当局の承認を取得すれば、市場に投入されます。しかし、これにより新たな段階である第IV相、医薬品安全性監視（ファーマコビジランス）が開始され、前の段階で観察されなかった有害事象が監視されます。分子がもたらすベネフィットが有害事象を上回らないと判断された場合、その薬は市場から撤退する可能性があります。

先ほど申し上げたように、アリアドネの場合、第II相試験は完了していましたが、純粋に経済的な理由から第III相試験に進まなかったのです。しかし、この化合物が第II相試験で達成したマイルストーンは決して軽視できるものではありません。優れた安全性プロファイルを示しただけでなく、アリアドネは統合失調症や双極性障害の患者の精神病症状を緩和し、緊張病患者のリラクゼーションを促進し、慢性不安の患者の社交性を改善し、さらにはパーキンソン病患者の症状を消失させることが観察されました。まるで奇跡のように思えますね。

アリアドネは、クレタ島の同名の植物と同様に忘れ去られていましたが、近年、この化合物とその近縁種への関心が再燃しています。アメリカ人化学者の好奇心によって設計・合成されたこの物質は、やがて精神疾患の治療薬として私たちの武器となるかもしれません。

新規精神プラストゲンであるザスピンドル

トリプタミンの世界には、シロシビンやDMTといった素晴らしい分子が溢れています。さらに、献身的な化学者たちのたゆまぬ努力のおかげで、フラスコの中で新たな物質が次々と発見されています。その一つがザスピンドールです。

その化学構造は、一般に5-MeO-DMTとして知られるメブフォテニンに類似しています。しかし、摂取しても現実と自我の崩壊は引き起こされません。カリフォルニアの研究グループによって開発されたこの化合物は、第I相試験を完了しています。これらの試験では、良好な安全性プロファイルと幻覚作用の欠如が示されました。この化合物が緩和を目指している大うつ病性障害の治療を目的とした第II相試験でどのような結果が得られるかはまだ分かりません。動物モデルは有望ですが、ヒトとマウスはそれほど類似していません。

しかし、この化合物について私が最も興味深いと思うのは、サイケデリック効果を生じさせずに5-HT2A受容体を選択的に活性化し、同時に神経可塑性を促進する能力です。新たなサイコプラストゲンが誕生しました。サイケデリックが誘発するこの深遠な神経可塑性こそが、少なくとも部分的には、その治療効果に関与していると考えられています。

視力のための幻覚剤

現在、サイケデリック薬の焦点は精神疾患にありますが、これらの分子が開拓した道はそれだけではありません。眼疾患の緩和に効果がある可能性について、いくつかの化合物が研究されています。AL-34662と呼ばれるこの化合物は、ブフォテニンやシロシンに類似した構造を持っています。これらの物質と同様に、5-HT2A受容体に結合します。しかし、落とし穴があります。その構造上、脳に到達できないのです。ほとんどの化合物が脳内に入るのを防ぐ血液脳関門は、AL-34662が中枢神経系に到達してサイケデリック効果を生み出すのを阻止します。しかし、この物質は脳外の5-HT2A受容体に結合し、活性化することができます。その効果とは？この受容体を活性化することによる副作用の一つは、眼圧の低下です。ここに緑内障治療の可能性が秘められています。研究はまだヒトへの適用には至っていませんが、動物モデルでは非常に有望な結果が得られています。

幻覚剤のもう一つのあまり知られていない側面は、その強力な抗炎症作用です。シロシンや2C-Bといった特定の幻覚剤は、コルチゾンなどのコルチコステロイドの使用に伴う免疫抑制を引き起こすことなく、非常に強力な抗炎症作用を示すことが最近観察されています。

ルイジアナ州立大学医学部の研究グループは、2000年代後半に様々な幻覚剤の抗炎症作用に関する包括的な研究を行い、2C-iBuというかなり珍しい化合物を発見しました。これは2Cファミリーに属し、有名な2C-Bや2C-T-2も含まれています。しかし、この化合物はシュルギンが発明したものではありません。実際、彼は著書『シュルギン・インデックス第1巻：幻覚剤フェネチルアミンおよび関連化合物』の中でこの化合物について簡単に触れているだけで、特許には2020年まで記載されていませんでした。この化合物は幻覚作用をもたらすようで、シュルギンは5mg摂取すると穏やかで持続的な効果が得られると報告しています。

しかし、その潜在的な精神活性作用は無視され、抗炎症作用に焦点が当てられています。実際、炎症性眼疾患の治療を目的とした点眼薬として開発が進められています。これは、サイケデリックの世界における予想外の展開と言えるでしょう。

脂肪酸と5-HT2A受容体

サイケデリックの境界とそれを構成する構造を巡るこの奇妙な旅を締めくくるには、5-HT2A受容体そのものへと内側へと進んでいく必要がある。より具体的には、オルソステリック部位からアロステリック部位へと進む。これまで耳にしたことのない用語かもしれないが、それほど神秘的なものではない。

本質的に、受容体のオルソステリック部位とは、内因性リガンド、つまり受容体を調節するために体自身が産生する分子が結合する部位です。例えば、5-HT2A受容体の場合、オルソステリック部位は体内で産生されるセロトニンが結合する領域です。幻覚剤はこの部位に結合します。しかし、受容体には他にもアロステリック部位と呼ばれる部位があり、そこに何かが結合するとセロトニンの作用を調節することができます。

アロステリック結合の典型的な例はベンゾジアゼピン系薬剤です。この薬剤群の標的は、中枢神経系の典型的な抑制受容体であるGABA<sub>A</sub>受容体です。GABA（この受容体を調節するために体内で生成される分子）によってこの受容体が活性化されると、体の動きが鈍くなり、意識が朦朧として、中枢神経系の抑制につながります。ベンゾジアゼピン系薬剤はGABAと同じ部位に結合せず、別の部位に結合し、そこでGABAの作用を増幅します。

近年、いくつかの研究グループが5-HT2A受容体のアロステリック部位を研究しています。JPC0323のような化合物は、内因性セロトニンに結合し、その作用を調節することができます。興味深いことに、その構造は従来の幻覚剤とは全く異なり、むしろ私たちの食生活に不可欠な脂肪酸の構造に似ています。幻覚剤研究に新たな道が開かれています。